Mutationen im OTOF-Gen als Ursache für angeborene Taubheit
Bei bis zu 50–60 % der Fälle liegt bei angeborenen Hörstörungen eine genetische Ursache, wie beispielsweise eine Mutation im OTOF-Gen vor. Dieses Gen ist verantwortlich für die Otoferlinproduktion. Dabei handelt es sich um ein Protein, das für die Weiterleitung akustischer Signale vom Innenohr zum Gehirn essenziell ist. Klassische Verfahren wie Cochlea Implantate ermöglichen die Stimulation der Nervenzellen unter Umgehung der Haarzellen, jedoch keine kausale Behandlung. Dies kann mittels Gentherapie erreicht werden.
Studie untersuchte erstmals OTOF-Gentherapie bei Jugendlichen und Erwachsenen
Frühere Studien der OTOF-Gentherapie für die angeborene Taubheit zeigten vielversprechende Ergebnisse bei Kindern, ältere Patienten waren bislang jedoch kaum untersucht. Die aktuelle Studie überwindet diese Lücke, indem sie erstmals auch Jugendliche und Erwachsene einbezieht. Offene Fragen wie Wirkung, Sicherheit und Verträglichkeit über Altersgruppen hinweg wurden adressiert.
Für die OTOF-Gentherapie wurde ein synthetisches Adeno-assoziiertes Virus als Vektor genutzt, um eine intakte Version des OTOF-Gens ins Innenohr zu bringen. Dies geschah über eine einzige Injektion durch das runde Fenster. Die Behandlung wurde bei zehn Patienten mit autosomal rezessiver Taubheit 9 (DFNB9) durchgeführt. Die Studienteilnehmer waren zwischen 1,5 und 23,9 Jahre alt. Als primäre Studienendpunkte legten die Wissenschaftler die Sicherheit und Toleranz über fünf Jahre fest. Sekundäre Endpunkte umfassten die auditorische Funktion.
Hören verbesserte sich rasch unter der Therapie
Alle Patienten zeigten eine deutliche Verbesserung im Reintonaudiogramm. So waren sie initial praktisch taub (106 ± 9dB) und hörten nach der Therapie wieder (Hörschwelle 52 ± 32dB). Auch andere sekundäre Endpunkte wie der Durchschnittswert der klick-BERA (click auditory brainstem response [ABR]) (101 ± 1 versus 48 ± 26 dB), der Tone-Burst ABR (91 ± 4 versus 57 ± 19 dB) sowie die auditive Steady-State Response (ASSR) verbesserten sich (80 ± 14 versus 64 ± 21 dB). Posthoc Analysen zeigten, dass der therapeutische Effekt rasch einsetzte: die meisten Hörverbesserungen traten bereits innerhalb eines Monats auf.
Therapeutischer Effekt war altersabhängig: bestes Outcome zwischen 5-7 Jahren
Die Klick- und Tone-Burst-ABR-Schwellen ermöglichten eine Vorhersage der Reinton-Schwellen nach vier Monaten. Dies traf nicht für die ASSR-Schwelle zu. Interessanterweise sahen die Forscher einen altersabhängigen therapeutischen Effekt. Ein optimales Therapieoutcome erreichten die Patienten, die zwischen fünf und acht Jahre alt waren. So erlangte ein 7 jähriges Mädchen nahezu vollständig ihr Hören wieder und konnte nach vier Monaten mit ihrer Mutter kommunizieren.
Therapie war sicher und verträglich
Die Therapie war gut verträglich und es traten keine schweren unerwünschten Ereignisse auf. Die häufigste unerwünschte Wirkung war eine Reduktion der neutrophilen Leukozyten. Die gute Verträglichkeit legt somit eine solide Grundlage für weitere Studien und mögliche klinische Anwendung.
OTOF-Therapie auch bei Jugendlichen und Erwachsenen noch möglich
Der Nachweis, dass auch Jugendliche und junge Erwachsene von der OTOF Gentherapie profitieren, erweitert den therapeutischen Horizont über frühkindliche Intervention hinaus und ist wichtig für Patienten, die bislang keine Option hatten. Nichtsdestotrotz scheint der optimale Zeitpunkt für die Therapie die Altersspanne zwischen fünf und acht Jahren zu sein. Die frühzeitige Hörverbesserung kann die Sprachentwicklung, schulische Integration und soziale Teilhabe fördern.
Vielversprechende Studienergebnisse als Grundlage für Forschung an weiteren Genen, die Taubheit verursachen
Die Wissenschaftler betonen, dass die erfolgreiche OTOF-Therapie erst der Anfang der Gentherapie bei Taubheit sein könnte. So planen sie ihre Arbeit auf weitere Gene auszuweiten, wie beispielsweise GJB3 und TMC1.
Die Studie ist bei ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT05901480 registriert.
