Die Rhabdomyolyse ist durch den Zerfall von Skelettmuskelgewebe gekennzeichnet und kann schwerwiegende systemische Komplikationen verursachen. Eine zentrale Folge ist die akute Nierenschädigung infolge der Freisetzung muskulärer Abbauprodukte. Medikamentenassoziierte Rhabdomyolysen stellen einen relevanten Anteil der berichteten Fälle dar. Die Ausprägung der Erkrankung variiert jedoch stark zwischen einzelnen Patienten, was die Vorhersage individueller Risiken erschwert. Trotz bekannter Biomarker fehlt es bislang an Modellen, die Muskel- und Nierenreaktionen unter kontrollierten Bedingungen gemeinsam abbilden.
Grenzen bestehender experimenteller Modelle
Konventionelle in-vitro-Modelle untersuchen Muskel- oder Nierenzellen meist isoliert. Tiermodelle erlauben zwar eine systemische Betrachtung, sind jedoch in ihrer Übertragbarkeit auf den Menschen begrenzt. Insbesondere die direkte Analyse der Wechselwirkungen zwischen geschädigtem Muskelgewebe und renalen Tubuluszellen ist bislang nur eingeschränkt möglich.
In der in 'Advanced Functional Materials' veröffentlichten Studie wurde ein dreidimensionales mikrofluidisches Muskel-Nieren-Modell entwickelt. Die Arbeit entstand am Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) in Zusammenarbeit mit dem Seoul National University Hospital. Das System kombiniert dreidimensional kultiviertes Muskelgewebe mit proximalen Tubulusepithelzellen der Niere auf einem modularen Chip. Muskel- und Nierengewebe können zunächst getrennt unter jeweils optimalen Bedingungen kultiviert und für die Experimente gezielt miteinander verbunden werden.
In-vitro-Modellierung der arzneimittelbedingten Muskel-Nieren-Interaktion
Ziel der Studie war es, ein reproduzierbares i
n-vitro-Modell für medikamenteninduzierte Rhabdomyolyse und die daraus resultierende akute Nierenschädigung zu etablieren. Nach der Kopplung der beiden Gewebe wurden die bekannten myotoxischen Substanzen Atorvastatin und Fenofibrat eingesetzt. Analysiert wurden strukturelle Veränderungen, funktionelle Parameter des Muskelgewebes sowie Viabilität und Expressionsmuster spezifischer Biomarker im Nierenepithel. Zusätzlich erlaubte das modulare Design eine getrennte Nachanalyse der beteiligten Gewebe.
Gleichzeitige Abbildung von Muskelzerfall und akuter Nierenschädigung im Chipmodell
Nach Substanzexposition zeigte das Muskelgewebe eine verminderte Kontraktionskraft und strukturelle Desorganisation. Parallel kam es zu erhöhten Konzentrationen von Myoglobin und CK-MM im Kulturmedium, die als charakteristisch für eine Rhabdomyolyse gelten. Im Nierenkompartiment wurde eine reduzierte Zellviabilität mit vermehrtem Zelltod beobachtet. Zudem stieg die Expression der Marker NGAL und KIM-1 an, die mit einer akuten Nierenschädigung assoziiert sind. Das System ermöglichte die zeitliche Nachverfolgung der Abfolge von Muskelveränderungen und parallel auftretender Schädigungszeichen im Nierenepithel.
Fazit: Neue Möglichkeiten der präklinischen Nebenwirkungsanalyse
Das vorgestellte mikrophysiologische System erweitert die Möglichkeiten der präklinischen Arzneimittelprüfung. Es erlaubt eine differenzierte Analyse von Muskel- und Nierentoxizität sowie ihrer Wechselwirkungen unter kontrollierten Bedingungen. Die Studie liefert damit einen methodischen Beitrag zur verbesserten Charakterisierung arzneimittelbedingter Nebenwirkungen.
Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um das Modell auf zusätzliche Substanzen und patientenspezifische Zellquellen zu übertragen sowie seine Aussagekraft für personalisierte Risikobewertungen zu prüfen.
