Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) gehört zu den aggressivsten malignen Erkrankungen überhaupt und weist weiterhin eine ungünstige Prognose auf. Aufgrund begrenzter therapeutischer Optionen und steigender Fallzahlen wird erwartet, dass Bauchspeicheldrüsenkarzinome in den kommenden Jahren zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen zählen. Charakteristisch für die Erkrankung sind Mutationen im KRAS-Gen, die bei etwa 90 % der Patienten nachweisbar sind und das Tumorwachstum maßgeblich antreiben.
Ein Forschungsteam des Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC) der Universität zu Köln hat nun einen bislang unbekannten Mechanismus beschrieben, durch den KRAS-mutierte Tumorzellen für eine bestimmte Form des programmierten Zelltods anfällig werden. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift 'Nature Communications' veröffentlicht.
KRAS aktiviert ein Interferonprogramm in Tumorzellen
Die Wissenschaftler untersuchten die Auswirkungen onkogener KRAS-Mutationen auf Signalwege des angeborenen Immunsystems. Dabei zeigte sich, dass KRAS die cGAS-STING-TBK1-Achse aktiviert und dadurch eine Typ-I-Interferon-Antwort auslöst.
Diese Interferonsignale versetzen die Tumorzellen in einen Zustand, der sie für die Nekroptose empfänglich macht. Verantwortlich dafür ist die verstärkte Aktivierung interferonstimulierter Gene, darunter auch das Effektormolekül MLKL, das eine zentrale Rolle in diesem entzündlichen Zelltodprogramm spielt. KRAS-mutierte Tumorzellen werden dadurch auf Nekroptose vorbereitet, sind für ihr Überleben aber weiterhin auf Mechanismen angewiesen, die diesen Zelltod unterdrücken.
Caspase-8 erweist sich als zentrale Überlebensstrategie
Im Mittelpunkt der Untersuchungen stand das Protein Caspase-8, das als negativer Regulator der Nekroptose fungiert. In genetisch veränderten Mausmodellen führte die tumorspezifische Ausschaltung von Caspase-8 zur Aktivierung nekroptotischer Signalwege und zur Elimination eines Großteils prämaligner Vorläuferläsionen des Pankreas.
Weitere Experimente zeigten, dass KRAS-mutierte Tumorzellen besonders empfindlich auf eine Hemmung von Caspase-8 reagieren. Die Forscher konnten nachweisen, dass die durch KRAS induzierte Interferonsignatur wesentlich zu dieser Anfälligkeit beiträgt. „KRAS-mutierte Tumoren besitzen eine bisher unerkannte Achillesferse“, erklärte Studienleiterin Prof. Silvia von Karstedt von der Universität zu Köln. „Indem wir die Schutzmechanismen der Krebszellen ausschalten, können wir das Tumorwachstum massiv einschränken.“
Wirksamkeit in präklinischen Modellen und Organoiden
Neben genetischen Modellen untersuchte das Team auch pharmakologische Ansätze zur Auslösung der Nekroptose. In aggressiven PDAC-Mausmodellen reduzierte die Hemmung von Caspase-8 die Tumorlast. Gleichzeitig verlängerte die Behandlung das Überleben der Tiere.
Ähnliche Effekte beobachteten die Forscher in patientenabgeleiteten Organoiden aus menschlichem Pankreaskarzinomgewebe. Auch hier erwiesen sich die Tumorzellen als empfindlich gegenüber einer pharmakologischen Blockade von Caspase-8.
Auch in anderen Tumorarten zeigte sich ein ähnliches Muster: Eine hohe Aktivität des Ras-Signalwegs ging häufig mit einer verstärkten Interferonantwort und der Aktivierung von Genen einher, die an der Nekroptose beteiligt sind.
Abhängigkeit von Caspase-8 eröffnet neue Perspektiven
Die Kölner Forscher identifizierten einen Mechanismus, über den onkogenes KRAS eine Typ-I-Interferon-Antwort auslöst und dadurch Tumorzellen für Nekroptose sensibilisiert. Hierbei zeigt sich, dass Caspase-8 eine zentrale Rolle für das Überleben der Tumorzellen spielt.
Die beschriebene Abhängigkeit von Caspase-8 eröffnet neue Möglichkeiten für die präklinische Entwicklung zielgerichteter Behandlungsstrategien beim Pankreaskarzinom, so die Autoren. Ob sich dieser Ansatz klinisch nutzen lässt, muss nun in weiteren Studien untersucht werden.
