Hintergrund
Die Mortalitätsrate beim Pankreaskarzinom ist bis heute sehr hoch, da die Krebserkrankung in frühen Stadien symptomlos erfolgt und zumeist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird. Bis heute ist es nicht gelungen, eine zielgerichtete personalisierte Therapie zu identifizieren. Der Standardansatz ist eine Kombinations-Chemotherapie.
Mehr als 95% der auftretenden Pankreaskarzinome werden zu den Adenokarzinomen gezählt (pancreatic ductal adenocarcinoma [PDAC]). Diese zeichnen sich durch eine geringe Zahl an Zellen epithelialen Ursprungs (<10%) im Tumorgewebe aus. Der Großteil des Tumorgewebes besteht aus Bindegewebe, Gefäßen und Immunzellen.
Bisher durchgeführte Mutationsanalysen sowie DNA-Methylierungsstudien des PDAC basierten auf der gesamten Tumormasse und untersuchten spezifische Bereiche des Genoms. Die mit diesen Methoden gewonnen Ergebnisse konnten bislang keine bahnbrechenden Unterschiede an Mutationen beim PDAC nachweisen.
Zielsetzung
Diese Studie setzt sich zum Ziel Unterschiede im Methylierungsmuster von PDACs zu identifizieren um Subtypen des PDACs charakterisieren zu können. Ausgangspunkt dieser Studie ist jedoch nicht das gesamte Tumorgewebe, sondern aufgereinigte Tumorzellen aus Patientenproben.
Methodik
Für die Analyse des Methylierungsmuster von verschiedenen Patientenproben wurden zunächst die epithelialen Tumorzellen aus dem Tumorgewebe mittels Durchflusszytometrie (=fluorescence-activated cell sorting [FACS]) isoliert. bzw. gesunde Pankreasepithelzellen aus dem umliegenden Gewebe als Kontrolle. Anschließend wurde die genomische DNA der einzelnen Proben isoliert und das Methylierungsmuster der DNA analysiert.
Ergebnisse
Eine Clusterbildung anhand des DNA-Methylierungsstatus ermöglichte eine Einteilung der PDAC-Tumore in zwei unterschiedliche Subtypen aufgrund von unterschiedlichen Methylierungsmustern in Bereichen mit repetitiven Sequenzen. Die Subtypen unterscheiden sich in Ursprung und Aggressivität.
Der aggressive Subtyp
Der aggressivere Subtyp entsteht aus den duktalen Zellen des Gangsystems. Diese Zellen besitzen weniger Methylierungen an bestimmten Stellen des Genoms, die sich durch den Einbau von Sequenzen von endogenen Retroviren auszeichnen und während der Evolution des Menschen eingebaut wurden. Sind diese Sequenzen methyliert werden die Sequenzen nicht exprimiert und spielen so beim gesunden Menschen keine Rolle. Beim aggressiven Subtyp sind diese Methylierungen nicht mehr vorhanden und doppelsträngige RNA-Stränge werden gebildet. Sie werden vom Körper als fremd erkannt und spiegeln eine Virusinfektion wider. Das Immunsystem versucht diese „eindringenden“ Viren zu bekämpfen und aktiviert das Interferon-System. Es kommt zur Ausschüttung von Entzündungsbotenstoffen im umliegenden Tumorgewebe. Diesen Prozess nennt man virale Mimikry. Die so entstehende Entzündungsreaktion im Pankreas fördert das Tumorwachstum und wahrscheinlich auch die Metastasierung.
Der weniger aggressive Subtyp
Bei dem weniger aggressiven Subtyp sowie bei gesunden Drüsenzellen des Pankreas konnte keine virale Mimikry nachgewiesen werden. Die hierfür verantwortlichen Sequenzen im Genom sind weiterhin methyliert.
Fazit
Ein neuer Versuchsansatz ermöglicht das Pankreaskarzinom in zwei unterschiedlich aggressive Subtypen anhand ihres Methylierungsstatus zu klassifizieren. Die beiden Subtypen unterschieden sich in ihrem Ursprung. Der aggressive Subtyp entsteht aus den duktalen Zellen und führt zu viralem Mimikry, was das Tumorwachstum fördert. Der weniger aggressive Subtyp, der aus den Drüsenzellen des Pankreas entsteht, zeigt hingegen keine virale Mimikry.
Diese Einteilung ist der erste Schritt eine gezieltere bzw. personalisierte Therapie gegen das PDAC zu entwickeln. Möglicherweise kann somit das Tumorwachstum nicht nur verlangsamt werden, sondern die Krebszellen zukünftig auch beseitigt werden.
