Die systemische Sklerose (SSc) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch eine übermäßige Produktion von Bindegewebe gekennzeichnet ist. Dies führt zu Verhärtungen der Haut und oft auch der inneren Organe. Erschwerend hinzu kommt, dass etwa 4–22 % der SSc-Patienten im Laufe ihres Lebens eine Krebserkrankung entwickeln, was die Prognose erheblich verschlechtert.
Chronische Entzündung als möglicher Auslöser
Ein Forschungsteam aus den USA hat nun die Hypothese aufgestellt, dass die bei SSc auftretende chronische Entzündung und die Autoimmunreaktionen zu DNA-Schäden bzw. Mutationen im gesamten Genom führen könnten. Da die Anhäufung von Mutationen ein entscheidender Schritt in der Karzinogenese ist, könnte dies den Zusammenhang zwischen SSc und Krebs erklären.
Um diese Hypothese zu überprüfen, untersuchten die Wissenschaftler Lungenfibroblasten von fünf gesunden Personen und sechs SSc-Patienten. Sie isolierten einzelne Zellen und vermehrten diese, um Klone zu erzeugen. Anschließend sequenzierten sie das gesamte Erbgut (Whole-Genome Sequencing, WGS) sowohl der gesamten Zellmischung als auch der einzelnen Klone.
Erhöhte Mutationslast in SSc-Lungenfibroblasten
Dabei zeigte sich, dass die SSc-Zellen eine deutlich höhere Anzahl an Einzelbasen-Substitutionen (Single Base Substitutions, SBS) aufwiesen als die Zellen der gesunden Kontrollgruppe. Dies war unabhängig vom Alter oder Rauchverhalten der Spender. Die Forschenden fanden durchschnittlich 12,84 SBS pro Jahr in den Zellen gesunder Spender und 28,74 SBS pro Jahr bei den SSc-Proben. Die Forscher konnten nachweisen, dass es sich bei den gefundenen Mutationen nicht um Artefakte handelt, sondern um echte Mutationen.
Spezifische Mutationssignaturen in SSc-Zellen
Die Analyse der Mutationsmuster zeigte, dass in den SSc-Zellen bestimmte Mutationssignaturen, wie zum Beispiel SBS93, überrepräsentiert waren. SBS93 ist durch Mutationen in bestimmten DNA-Sequenzmotiven gekennzeichnet und korreliert stark mit der Aktivität der Polymerase Eta (POLH). Dieses Enzym ist an der fehleranfälligen Reparatur von DNA-Schäden beteiligt.
Überraschenderweise fanden die Forscher in einigen SSc-Proben auch eine Anreicherung von Mutationen, die typisch für die Aktivität des Enzyms AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase) sind. AID spielt normalerweise eine Rolle bei der Reifung von Antikörpern in B-Lymphozyten, ist aber bei ektoper Expression auch mit Autoimmunerkrankungen und Krebs assoziiert.
Chromosomale Instabilität und Krebs-assoziierte Mutationen
Neben Einzelbasen-Substitutionen entdeckten die Wissenschaftler in den SSc-Lungenfibroblasten zudem vermehrt folgende Mutationsarten:
- Veränderungen von zwei benachbarten Basenpaaren (Doublet Base Substitutions, DBS)
- Insertionen und Deletionen (INDELs) von DNA-Abschnitten
- lokalisierte Anhäufungen von Mutationen (Kataegis)
- Veränderungen in der Anzahl der Kopien bestimmter DNA-Abschnitte (Copy Number Variations, CNVs)
- Umlagerungen von Chromosomenabschnitten (Strukturvarianten)
- Verlust der Heterozygotie, also Verlust eines von zwei Kopien eines Gens
Ebenso wurden in zwei SSc-Proben Mutationen in den Genen NF1 und SEC31A beobachtet, die als Treiber für Krebserkrankungen bekannt sind.
Wichtige Einblicke in Pathogenese
Durch die Analyse somatischer Mutationen in Lungenfibroblasten von SSc-Patienten und gesunden Kontrollpersonen konnte die Studie erstmals detaillierte Einblicke in die Mutationslandschaft dieser Erkrankung gewinnen. Die Ergebnisse unterstreichen die Rolle von chronischer Entzündung, DNA-Schäden und spezifischen Mutationsprozessen bei der Pathogenese.
Dabei ist unter anderem die Entdeckung einer AID-ähnlichen Mutationssignatur in einigen SSc-Proben bemerkenswert. Die ektope Expression von AID und das Auftreten entsprechender Mutationssignaturen in anderen Zellen als B-Zellen wurden bereits in Verbindung mit Autoimmunerkrankungen und verschiedenen Krebsarten beschrieben. Dies ist besonders relevant, da AID bekanntermaßen zu Mutationen in einzelsträngiger DNA führen kann und somit das Potenzial hat, die Entstehung von Krebsvorstufen zu fördern.
Trotz der Limitationen – kleine Stichprobe, eingeschränkter Fokus auf Lungenfibroblasten, fehlende funktionelle Validierung – liefert die Studie wertvolle Ansatzpunkte. Zukünftige Studien sollten bei einer größeren Fallzahl optimalerweise mehrere bei der SSc relevante Zelltypen untersuchen. Außerdem sollten unter anderem die funktionelle Rolle von POLH und AID charakterisiert werden.
Die Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer engmaschigen Krebsüberwachung bei SSc-Patienten. Die genauere Untersuchung somatischer Mutationen könnte sich als vielversprechender Weg darstellen, um die komplexe Pathogenese der SSc zu entschlüsseln und therapeutische Strategien zu entwickeln.
