Acoramidis

Anwendung

Acoramidis wird zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) eingesetzt. Sowohl die hereditäre als auch die Wildtyp-Form können therapiert werden. Die Anwendung umfasst erwachsene Patienten mit symptomatischer Herzbeteiligung (NYHA-Klasse I–III). Ziel der Therapie ist es, die Krankheitsprogression zu verlangsamen und kardiovaskuläre Ereignisse zu reduzieren.

Anwendungsart

Acoramidis wird als Filmtablette unabhängig von Mahlzeiten eingenommen.

Wirkmechanismus

Acoramidis ist ein selektiver Stabilisator des Transthyretin (TTR)-Tetramers. Bei der Transthyretin-Amyloidose (ATTR) liegt eine Fehlfaltung und anschließende Aggregation von TTR-Monomeren vor, die aus der Dissoziation des TTR-Tetramers hervorgehen. Diese fehgefalteten Monomere lagern sich zu toxischen Oligomeren und schließlich zu Amyloidfibrillen zusammen. Die Ablagerung dieser Amyloidfibrillen passiert unter anderem im Myokard.

Acoramidis bindet mit hoher Affinität an die beiden Thyroxin-Bindungsstellen des TTR-Tetramers, stabilisiert dessen Struktur durch Wasserstoffbrücken mit benachbarten Serinresten und verhindert so die Dissoziation. Durch diese Stabilisierung wird die amyloidogene Signalkaskade unterbrochen, wodurch die Bildung von kardialen Amyloidablagerungen gehemmt wird.

Pharmakokinetik

Resorption

• T_max: circa 1 Stunde
• Bioverfügbarkeit: ≥75-80%
• Stady-State nach circa 10 Tagen erreicht

Verteilung

• Verteilungsvolumen: circa 654 Liter
• Plasmaproteinbindung: ~96,4%
• Hohe Lipophilie

Elimination

• Halbwertszeit: circa 27 Stunden
• Über Glucuronidierung zu Acoramidis-β-D-Glucuronid (Acoramidis-AG)
• Acoramidis-AG: dreifach geringere Aktivität, irrelevante Pharmakodynamik
• Clearance: ~15,6 Liter pro Stunde
• Ausscheidung: ~68% über Urin, ~34% über Stuhl

Dosierung

• Tagesgesamtdosis: 1.424 mg
• zweimal tägliche Einnahme von 712 mg (morgens und abends)
• Keine Dosisanpassung bei älteren Patienten notwendig
• Für Kinder und Patienten mit Leberfunktionsstörung wird keine Anwendung empfohlen
• Bei schwerer Nierenfunktionsstörung muss die Therapie streng überwacht werden

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Acoramidis (≥10%):

• Durchfall
• Gicht (leicht)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Acoramidis zu beachten:

• Organische Anionentransporter (OAT1/OAT3): Obwohl Acoramidis diese Transporter hemmen kann, sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit gängigen OAT-Substraten (z. B. NSAR, Furosemid, Methotrexat) zu erwarten.
• Brustkrebs-Resistenz-Protein: Acoramidis ist ein Substrat von BCRP, aber es wird nicht von BCRP-Inhibitoren beeinflusst.
• Cytochrom-P450-Enzyme: In vitro Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9 beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten dieser Enzyme mit enger therapeutischer Breite (z. B. Warfarin) ist Vorsicht geboten.
• Diuretika: Kein Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Acoramidis.
• Magensäure-reduzierende Medikamente (z. B. PPI, Antazida): Trotz pH-abhängiger Löslichkeit keine Unterschiede in der systemischen Exposition oder TTR-Stabilisierung beobachtet.
• Laboruntersuchungen: Acoramidis kann den Wert von freiem Thyroxin (fT4) senken, ohne das TSH zu verändern. Keine klinisch relevante Schilddrüsenfunktionsstörung beobachtet.

Kontraindikationen

Acoramidis darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Acoramidis oder einem sonstigen Bestandteil.

Schwangerschaft

Für Acoramidis liegen keine Erfahrungen in der Anwendung bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigen Hinweise auf Entwicklungstoxizität, daher wird die Anwendung in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Acoramidis in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit

Acoramidis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Acoramidis zu beachten:

• Leberfunktionsstörung: Acoramidis wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht; eine Anwendung wird daher nicht empfohlen.
• Schwere Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit eGFR <30 ml/min liegen nur begrenzte Daten vor; bei Dialysepatienten fehlen Daten vollständig – daher ist besondere Vorsicht geboten.
• Frühe Veränderungen der Nierenwerte: Zu Beginn der Behandlung kann es zu einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins und Abfall der eGFR kommen; diese Veränderungen sind meist reversibel und nicht mit struktureller Nierenschädigung verbunden.
• Thyroxin-Werte: Acoramidis kann das freie Thyroxin im Serum senken, ohne das TSH zu beeinflussen; klinische Symptome einer Schilddrüsenstörung wurden jedoch nicht beobachtet.
• CYP2C8/CYP2C9-Hemmung: In-vitro-Daten zeigen eine Hemmung dieser Enzyme; bei gleichzeitiger Gabe von Substraten mit enger therapeutischer Breite ist Vorsicht geboten.
• Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Es besteht keine relevante Indikation und keine Studienlage; daher nicht zur Anwendung empfohlen.

Alternativen

Medikamentöse Alternativen zu Acoramidis:

• Tafamidis
• Inotersen
• Patisiran
• Vutrisiran

Alle genannten Wirkstoffe zielen auf die Behandlung der Transthyretin-Amyloidose ab. Während Tafamidis wie Acoramidis das TTR-Tetramer stabilisiert, wirken Inotersen, Patisiran und Vutrisiran über RNA-basierte Mechanismen und reduzieren die TTR-Produktion in der Leber.