Artesunat

Anwendung

Artesunat ist inzidiert zur initialen Behandlung von schwerer Malaria bei Erwachsenen
und Kindern.

Anwendungsart

Artesunat ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die rekonstituierte Lösung wird als langsamer intravenöser Bolus über ein bis zwei Minuten verabreicht.

Vor der Anwendung muss Artesunat mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Aufgrund der Instabilität in wässrigen Lösungen muss die rekonstituierte Lösung innerhalb von 1,5 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.

Wirkmechanismus

Die antimalarische Wirkung von Artesunat beruht auf einem eisenvermittelten Aktivierungsprozess. Nach der Verabreichung wird Artesunat zu Dihydroartemisinin (DHA) metabolisiert, das als aktiver Metabolit wirkt:

• DHA enthält eine Endoperoxidbrücke, die durch Eisenionen im Parasiten gespalten wird.
• Dabei entstehen instabile freie organische Radikale, die eine Alkylierung parasitärer Proteine bewirken.
• Diese freien Radikale binden an essentielle Proteine des Malariaerregers, was zu einer Zerstörung der parasitären Membranen und letztendlich zum Absterben des Parasiten führt.

Dieser Mechanismus macht Artesunat besonders wirksam gegen die Blutschizonten von Plasmodium falciparum, während ruhende Leberstadien (Hypnozoiten) nicht erfasst werden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Maximale Plasmakonzentration nach intravenöser Gabe (C_max): 1.020-3.260 ng/ml für Artesunat und 2.06-3.140 ng/ml für den aktiven Metaboliten Dihydroartemisinin (DHA).

Verteilung

• Artesunat und DHA verteilen sich hauptsächlich im extrazellulären Raum.
• Verteilungsvolumen (V): 1,3 l/kg für Artesunat und 0,75 l/kg für DHA
• DHA ist bei Patienten mit unkomplizierter Malariainfektion zu etwa 93% an Plasmaproteine gebunden.
• In infizierten Erythrozyten sind DHA-Konzentrationen bis zu 300-fach höher als im Plasma.

Metabolismus

• Artesunat wird schnell in DHA umgewandelt, hauptsächlich durch Cytochrom P450 2A6 (CYP2A6) und Blutesterasen.
• DHA wird anschließend in der Leber durch Glucuronidierung weiter verstoffwechselt.
• Die Hauptmetaboliten sind DHA-Glucuronid (α-DHA-β-Glucuronid) sowie ein Tetrahydrofuran-Isomer von α-DHA-Glucuronid.
• DHA selbst ist nur in geringen Mengen im Urin nachweisbar, da es schnell weiter metabolisiert wird.

Elimination

• Artesunat wird sehr schnell aus dem Blut entfernt, indem es innerhalb von Minuten zu DHA metabolisiert wird.
• Halbwertszeit (t_½): ca. 15 Minuten für Artesunat und ca. 80 Minuten für DHA.
• Clearance (CL): 3,4 l/kg/h für Artesunat und 1,1 l/kg/h für DHA.
• DHA wird vor allem über die Niere in Form von Glucuroniden ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

• Es gibt keine spezifischen pharmakokinetischen Daten zur intravenösen Anwendung bei Patienten über 65 Jahren mit schwerer Malaria.

Nierenfunktionsstörung

• Keine spezifischen pharmakokinetischen Studien vorhanden.
• Daten aus klinischen Studien zeigen, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich ist.

Leberfunktionsstörung

• Keine pharmakokinetischen Studien speziell für Patienten mit Leberfunktionsstörung.
• Daten deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassung notwendig ist, auch bei Patienten mit begleitender Leberfunktionsstörung.

Kinder und Jugendliche

• Für Neugeborene und Säuglinge gibt es nur begrenzte pharmakokinetische Daten.
• Simulationen zeigen, dass die Plasmaexposition bei Säuglingen unter 6 Monaten wahrscheinlich höher ist als bei älteren Säuglingen.
• Trotz dieser Unterschiede werden keine generellen Dosisanpassungen empfohlen, da die Verträglichkeit in allen Altersgruppen gegeben ist.

Dosierung

Standarddosierung für Erwachsene und Kinder

• Initialdosis: 2,4 mg/kg Körpergewicht (0,24 ml rekonstituierte Injektionslösung pro kg Körpergewicht) als intravenöse (i.v.) Injektion.
• Dosierungsschema: Erste Dosis zum Zeitpunkt 0 Stunden, zweite Dosis nach 12 Stunden, dritte Dosis nach 24 Stunden
• Nach mindestens drei Dosen (24 Stunden Behandlung) kann auf eine orale Antimalariatherapie umgestellt werden, sobald der Patient in der Lage ist, diese einzunehmen.

Fortsetzung der intravenösen Therapie

• Falls eine orale Behandlung noch nicht möglich ist, kann die i.v.-Behandlung mit 2,4 mg/kg einmal alle 24 Stunden fortgesetzt werden.
• Die Umstellung auf eine orale Therapie sollte so schnell wie möglich erfolgen.

Wichtige Hinweise zur Behandlung

• Nach der intravenösen Therapie einer schweren Malaria muss eine vollständige orale Antimalariabehandlung mit einer geeigneten Kombinationstherapie erfolgen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (≥65 Jahre): Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Patienten mit Leberfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Kinder und Jugendliche: Keine Dosisanpassung nach Alter oder Gewicht erforderlich, da die Standarddosierung bereits auf das Körpergewicht abgestimmt ist.

Überdosierung

Bei Verdacht auf Überdosierung ist gegebenenfalls eine symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen bis sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Artesunat auftreten können, zählen:

• Rhinitis
• Anämie
• Reduzierte Retikulozytenzahl nach der Behandlung
• Verzögerte Hämolyse nach der Behandlung
• Schwindel
• Dysgeusie
• Kopfschmerzen
• Bradykardie
• Hypotonie
• Phlebitis
• Husten
• Bauchschmerzen
• Diarrhö
• Erbrechen
• Hyperbilirubinämie
• Gelbsucht
• Hämoglobinurie
• Akutes Nierenversagen
• Fieber
• AKT erhöht
• AST erhöht

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit Artesunat durchgeführt.

 Wirkung anderer Arzneimittel auf Artesunat und Dihydroartemisinin (DHA)

• Artesunat wird durch Esterasen und CYP2A6 in DHA umgewandelt.
• DHA wird hauptsächlich durch UGT1A9 zu inaktiven Glucuronid-Konjugaten metabolisiert.
• UGT-Inhibitoren (z. B. Axitinib, Vandetanib, Imatinib, Diclofenac) können die Plasmakonzentration von DHA erhöhen, was zu unerwarteten Nebenwirkungen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
• UGT-Induktoren (z. B. Nevirapin, Ritonavir, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) können die DHA-Exposition verringern und damit die Wirksamkeit von Artesunat abschwächen. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.

Wirkung von Artesunat und DHA auf andere Arzneimittel

• DHA kann CYP3A induzieren, was den Abbau von CYP3A4-Substraten beschleunigen könnte.
• DHA hemmt CYP1A2, was zu einer erhöhten Konzentration von CYP1A2-Substraten führen kann.
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4- oder CYP1A2-Substraten mit engem therapeutischem Fenster (z. B. Tacrolimus, Theophyllin) ist Vorsicht geboten.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Artesunat ist generell kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Artemisinin-haltige Antimalariamittel.

Schwangerschaft

Für das erste Trimenon liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor, und ein Risiko für den Fötus kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund reproduktionstoxischer Effekte in Tierstudien wird die Anwendung in dieser Phase nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko.
Klinische Daten aus einer geringen Anzahl von Schwangerschaften (300–1.000 Fälle) deuten darauf hin, dass Artesunat im zweiten und dritten Trimenon kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko verursacht. Dennoch sollte die Anwendung in diesen Phasen nach Möglichkeit vermieden werden, wenn alternative Behandlungsoptionen verfügbar sind.

Stillzeit

Dihydroartemisinin (DHA), der aktive Metabolit von Artesunat, wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Da mögliche Auswirkungen auf das gestillte Kind unbekannt sind, sollte der Nutzen des Stillens gegen das potenzielle Risiko der DHA-Exposition abgewogen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Es liegen keine Studien zur Auswirkung von Artesunat auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Patienten sollten jedoch kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, wenn sie sich unter der Therapie mit Artesunat müde oder schwindelig fühlen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Artesunat sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Es wurden allergische Reaktionen auf intravenöses Artesunat berichtet, darunter Anaphylaxie, Urtikaria, Hautausschlag und Pruritus.
• Patienten sollten auf Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden.

Verzögerte Hämolyse (PADH)

• Eine verzögerte Hämolyse (post-artesunate delayed haemolysis, PADH) kann sieben Tage bis mehrere Wochen nach der Behandlung auftreten.
• Gekennzeichnet durch eine Abnahme des Hämoglobins, vermindertes Haptoglobin und erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH).
• Besonders häufig bei Reisenden mit schwerer Malaria, Patienten mit Hyperparasitämie und jüngeren Kindern.
• Patienten sollten vier Wochen nach der Behandlung auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie überwacht werden.
• In schweren Fällen kann eine Bluttransfusion erforderlich sein.
• Falls Anzeichen einer immunhämolytischen Anämie vorliegen, sollte ein direkter Antiglobulintest in Betracht gezogen werden, um eine mögliche Therapie mit Kortikosteroiden zu prüfen.

Retikulozytopenie

• Artemisinine haben eine direkte hemmende Wirkung auf die Erythropoese.
• Eine reversible Retikulozytopenie wurde nach intravenöser Gabe beobachtet.
• Die Retikulozytenzahl normalisiert sich nach Therapieende.

Malaria durch Plasmodium vivax, P. malariae oder P. ovale

• Artesunat wurde nicht speziell zur Behandlung schwerer Malaria durch diese Plasmodium-Arten untersucht.
• Es ist zwar gegen alle Blutschizonten wirksam, jedoch nicht gegen Hypnozoiten in der Leber.
• Patienten mit P. vivax oder P. ovale sollten nach der Behandlung mit Artesunat eine zusätzliche Therapie gegen Leberstadien-Hypnozoiten erhalten, um Malaria-Rückfälle zu vermeiden.

Säuglinge unter sechs Monaten

• Es gibt keine ausreichenden klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Säuglingen unter sechs Monaten.
• Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass die DHA-Exposition bei diesen Säuglingen höher sein könnte als bei älteren Kindern.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

• Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Artesunat bei Patienten über 65 Jahren mit schwerer Malaria vor.

Alternativen

Artesunat ist aufgrund seiner schnellen Wirkung und guten Verträglichkeit das bevorzugte Mittel zur Behandlung schwerer Malaria und hat das alternative Antimalariamittel Chinin weitgehend ersetzt.