Avapritinib

Anwendung

Avapritinib ist indiziert für die Behandlung von:

• Inoperabler oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumor (GIST):
  Avapritinib ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die die Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-alpha (PDGFRA)-D842V Mutation aufweisen, indiziert.
• Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM):
  Avapritinib ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach zumindest einer systemischen Therapie indiziert.
• Indolente systemische Mastozytose (ISM):
  Avapritinib ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose (ISM) mit mittelschweren bis schweren Symptomen indiziert, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann.

Anwendungsart

Avapritinib wird oral in Tablettenform verabreicht. Die Tabletten sollten mindestens eine Stunde vor oder mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit auf nüchternen Magen eingenommen werden. Patienten sollen die Tablette unzerkaut und ganz mit einem Glas Wasser schlucken.

Wirkmechanismus

Avapritinib ist ein spezifischer Typ-1-Kinase-Inhibitor mit einer starken Wirksamkeit gegen bestimmte Krebs-assoziierte Mutationen:

• Selektive Inhibition: Avapritinib zielt selektiv auf Mutationen der PDGFRA und KIT-Kinase, insbesondere PDGFRA-D842V und KIT-D816V, die für ihre Resistenz gegen andere Kinase-Inhibitoren wie Imatinib, Sunitinib und Regorafenib bekannt sind.
• Erweiterte Wirkung gegen KIT-Mutationen: Das Medikament ist besonders effektiv gegenüber KIT-Mutanten, die in Exon 11, Exon 11/17 und Exon 17 auftreten, und zeigt eine höhere Aktivität gegen diese klinisch relevanten Mutanten im Vergleich zum KIT-Wildtyp-Enzym.
• Hemmung der Autophosphorylierung: In zellbasierten Untersuchungen inhibierte Avapritinib die Autophosphorylierung der KIT-D816V und PDGFRA-D842V Kinase mit einer IC₅₀ von 4 nM bzw. 30 nM, was auf eine starke und spezifische inhibitorische Wirkung hinweist.
• Unterbindung der Zellproliferation: Avapritinib blockiert effektiv die Proliferation von KIT-Mutanten-Zelllinien, darunter Zelllinien aus murinen Mastozytomen und humanen Mastzellleukämien.
• Wirksamkeit in vivo: In Xenograft-Modellen, also in lebenden Organismen, konnte Avapritinib das Wachstum von Tumoren, die eine KIT-Exon-17-Mutation tragen, erfolgreich hemmen.

Durch diese gezielten Aktionen stört Avapritinib die Signalwege, die für das Wachstum und das Überleben dieser Krebszellen essenziell sind und zeigt damit ein hohes Potenzial in der Behandlung von Tumoren, die durch diese spezifischen genetischen Aberrationen gekennzeichnet sind.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe wird Avapritinib rasch resorbiert, wobei die Spitzenkonzentration typischerweise zwischen zwei bis vier Stunden erreicht wird.
• Die geschätzte orale Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit GIST und AdvSM um 16% bzw. 47% niedriger als bei ISM.
• Die Aufnahme von Avapritinib nach einer fettreichen Mahlzeit erhöht die maximale Konzentration und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve um 59% bzw. 29% im Vergleich zu nüchternem Zustand.

Verteilung

• Avapritinib bindet zu 98,8% an Plasmaproteine, unabhängig von der Konzentration.
• Der geschätzte Verteilungsvolumenwert beträgt 971 Liter bei einer durchschnittlichen fettfreien Körpermasse von 54 kg.

Metabolismus (Biotransformation)

• Avapritinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, CYP3A5 und in geringerem Maße durch CYP2C9 metabolisiert.
• Hauptmetaboliten im Blutkreislauf sind das Hydroxy-Glucuronid M690 und das Desaminierungsprodukt M499.

Elimination

• Die mittlere Plasma-Halbwertszeit von Avapritinib bei Patienten mit GIST, AdvSM und ISM liegt zwischen 20 und 57 Stunden.
• Die Clearance variiert, mit einer Reduktion auf 39,4% bei AdvSM im Vergleich zu GIST und ISM.
• Nach oraler Verabreichung wird der größte Teil der Dosis (70%) über den Stuhl ausgeschieden und ein kleinerer Teil (18%) im Urin.
• Da Avapritinib hauptsächlich hepatisch eliminiert wird, kann eine Leberfunktionsstörung die Plasma-Konzentrationen beeinflussen. Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wird demnach eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen.

Dosierung

Inoperable oder metastasierte GIST mit PDGFRA-D842V-Mutation:

• Initialdosis: 300 mg einmal täglich.
• Patientenauswahl: Basierend auf einem validierten Test für die PDGFRA-D842V-Mutation.
• Behandlungsdauer: Fortsetzung der Therapie, bis die Krankheit fortschreitet oder unakzeptable Toxizität auftritt.
• Starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren möglichst vermeiden.
• Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors: Reduzierte Dosis: 100 mg einmal täglich.

Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM):

• Initialdosis: 200 mg einmal täglich (Höchstdosis).
• Behandlungsdauer: Fortführung der Therapie bis zum Krankheitsfortschritt oder bis unakzeptable Toxizität auftritt.
• Bei Thrombozytenzahl <50 × 10^9/l: Anwendung von Avapritinib wird nicht empfohlen.
• Starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren möglichst vermeiden.
• Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors: Reduzierte Dosis von 50 mg einmal täglich.

Indolente systemische Mastozytose (ISM):

• Initialdosis: 25 mg einmal täglich (Höchstdosis).
• Behandlungsdauer: Fortsetzung der Therapie bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis eine inakzeptable Toxizität eintritt.
• Starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren möglichst vermeiden.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Avapritinib liegen nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien vor. Für den Fall einer Überdosierung gibt es kein spezifisches Gegenmittel. Die empfohlene Vorgehensweise bei einer vermuteten Überdosierung umfasst das sofortige Unterbrechen der Avapritinib-Einnahme und das Einleiten unterstützender Maßnahmen. Aufgrund des großen Verteilungsvolumens von Avapritinib und seiner starken Bindung an Plasmaproteine ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse eine signifikante Entfernung des Medikaments aus dem Körper bewirken kann. Daher ist es wichtig, in solchen Fällen schnell medizinische Hilfe zu suchen und die Behandlung individuell auf den Zustand des Patienten abzustimmen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Avapritinib-Therapie auftreten können, zählen:

• Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie
• Müdigkeit und Schwäche
• Ödeme
• Appetitverlust
• Veränderte Haarfarbe
• Hautausschlag
• Kognitive Effekte (z.B. Gedächtnisprobleme, Verwirrtheit, Müdigkeit)
• Schwindelgefühl
• Geschmacksveränderung
• Verstärkte Tränensekretion
• Verlängerte QT-Zeit
• Hypertonie
• Dyspnoe
• Bauchschmerzen
• Übelkeit, Erbrechen
• Gastroösophageale Refluxkrankheit
• Durchfall
• Hyperbilirubinämie
• Erhöhte Transaminasen

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Avapritinib zu beachten:

Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren:

• Die gleichzeitige Einnahme kann die Plasmakonzentrationen von Avapritinib erhöhen, was zu verstärkten Nebenwirkungen führen kann. Beispielsweise steigerte Itraconazol die Konzentration und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Avapritinib signifikant.
• Die Anwendung gemeinsam mit solchen Inhibitoren, inklusive bestimmter Antimykotika, Makrolide, HIV/AIDS-Medikamente und andere, sollte vermieden werden.
• Falls die gleichzeitige Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors unvermeidbar ist, muss die Anfangsdosis von Avapritinib entsprechend reduziert werden.

Starke und moderate CYP3A-Induktoren:

• Können die Wirksamkeit von Avapritinib durch Senkung der Plasmakonzentrationen beeinträchtigen. Beispielsweise reduzierte Rifampicin die Konzentration und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Avapritinib drastisch.
• Die gleichzeitige Einnahme mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren, wie Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, sollte vermieden werden.

Auswirkungen von Avapritinib auf andere Medikamente:

• Als direkter und zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A könnte Avapritinib die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, erhöhen.
• Als potenzieller Induktor von CYP3A könnte Avapritinib die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, verringern.
• Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index.

Wechselwirkungen mit Transportproteinen:

• Avapritinib ist ein Inhibitor von Transportern wie P-Glykoprotein, BCRP, MATE1, MATE2-K und BSEP, was zu veränderten Konzentrationen von Substraten dieser Transporter führen kann.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Avapritinib ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Kindern und Jugendlichen (0 bis 18 Jahre)

Schwangerschaft

Bislang gibt es keine Erfahrungen mit der Nutzung von Avapritinib bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien deuten auf eine Reproduktionstoxizität hin. Aufgrund der potenziellen Risiken wird die Verwendung von Avapritinib während der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist bisher unklar, ob Avapritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen und somit ein Risiko für das gestillte Kind darstellen könnten. Um jegliche Risiken zu vermeiden, wird empfohlen, das Stillen während der Behandlung mit Avapritinib und bis zwei Wochen nach der letzten Dosis zu unterbrechen.

Verkehrstüchtigkeit

Avapritinib kann Nebenwirkungen verursachen, die kognitive Auswirkungen umfassen und somit die Verkehrstüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Patienten sollten daher ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass dieses Medikament ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit negativ beeinflussen kann. Es ist wichtig, dass Patienten, die solche Nebenwirkungen erfahren, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sind, um die Sicherheit für sich und andere zu gewährleisten.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Avapritinib sind folgende Hinweise zu beachten:

• Therapieeinleitung und Patientenauswahl: Die Therapie sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet werden. Die Patientenauswahl sollte auf einer validierten Testmethode für die PDGFRA-D842V-Mutation bei GIST basieren.
• Blutungen: Routineüberwachung auf hämorrhagische Ereignisse ist erforderlich, besonders bei Patienten mit Blutungsneigung oder die Antikoagulanzien nehmen. Dies umfasst körperliche Untersuchungen sowie ein großes Blutbild inklusive Thrombozyten und Gerinnungsparameter. Das Risiko von gastrointestinalen und intrakraniellen Blutungen sollte vor Therapiebeginn sorgfältig geprüft werden.
• Kognitive Auswirkungen: Es kann zu eingeschränktem Erinnerungsvermögen, kognitiven Störungen und Verwirrtheitszuständen führen. Patienten müssen auf kognitive Ereignisse überwacht werden und sollten bei Auftreten sofort medizinisches Fachpersonal informieren.
• Flüssigkeitsretention: Regelmäßige Untersuchungen auf Nebenwirkungen wie Ödeme sind notwendig. Geeignete unterstützende Maßnahmen sollten ergriffen werden.
• QT-Intervall-Verlängerung: QT-Intervall-Verlängerungen wurden beobachtet, was zu ventrikulären Arrhythmien führen kann. Bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung oder Risikofaktoren dafür ist Vorsicht geboten. Regelmäßige EKG-Kontrollen sind empfohlen.
• Gastrointestinale Störungen: Häufige Nebenwirkungen sind Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Patienten sollten auf krankheitsbedingte Ursachen untersucht und angemessen behandelt werden.
• Laboruntersuchungen: Regelmäßige Durchführung eines kompletten Blutbildes und Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung sind empfohlen.
• CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren oder CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden.
• Lichtempfindlichkeitsreaktion: Patienten sollten direktes Sonnenlicht meiden oder minimieren und entsprechende Schutzmaßnahmen ergreifen.

Alternativen

Alternative Behandlungen für GIST beinhalten andere Tyrosinkinaseinhibitoren, deren Anwendung von der spezifischen Tumorcharakteristik und dem Vorhandensein bestimmter Mutationen abhängt:

• Imatinib
• Sunitinib
• Regorafenib
• Ripretinib