Belumosudil

Anwendung

Indikationen

Belumosudil (Rezurock) wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern (ab einem Alter von 12 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) mit chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD), wenn andere Behandlungsoptionen nicht ausreichend wirksam, nicht geeignet oder ausgeschöpft sind.

Anwendungsart

Belumosudil ist in Form von Filmtabletten zur oralen Einnahme erhältlich. Die Tabletten werden täglich etwa zur gleichen Tageszeit unzerkaut mit Wasser zu einer Mahlzeit eingenommen.

Wirkmechanismus

Belumosudil ist ein selektiver Inhibitor der Rho-assoziierten Coiled-Coil-Proteinkinase 2 (ROCK2), die Signalwege in der zellulären Immunfunktion und in fibrotischen Prozessen vermittelt. Durch die Hemmung von ROCK2 beeinflusst Belumosudil zelluläre Signalkaskaden, die für die Pathophysiologie der chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung von Bedeutung sind.

Auch bei einer 2,2-fachen maximalen Exposition gegenüber der zugelassenen empfohlenen Dosis verlängert Belumosudil das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die mediane t_max von Belumosudil beträgt etwa drei Stunden. 
• Nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg liegt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit bei 64 %. 
• Die gleichzeitige Einnahme mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöht die C_max auf das 2,25-Fache und die AUC auf das 2-Fache im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand. 
• Der Steady State wird bei einmal täglicher Gabe mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,2 erreicht.

Verteilung

• Die Pharmakokinetik wird durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer mittleren Verteilungshalbwertszeit von 1,57 Stunden beschrieben. 
• Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment beträgt 35,8 l. 
• Belumosudil wird in vitro zu 99,9 % an humanes Serumalbumin und zu 98,6 % an humanes α1-saures Glykoprotein gebunden.

Metabolismus

• Belumosudil wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. 
• CYP2C8, CYP2D6 und UGT1A9 tragen in geringerem Maße zur Biotransformation bei.

Elimination

• Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 32,9 Stunden, die mittlere scheinbare Clearance 12,5 l/h. 
• Die fäkale Ausscheidung ist der Haupteliminationsweg (85 % der Dosis), wobei 30 % der wiedergefundenen Dosis als unverändertes Belumosudil vorliegen. 
• Weniger als 5 % der Dosis werden im Urin wiedergefunden.

Besondere Hinweise

• Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet. 
• Schwere Nierenfunktionsstörungen wurden nicht untersucht. 
• Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ohne Leber-GvHD steigt die AUC um das 1,5-Fache.
• Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ohne Leber-GvHD steigt die AUC um das 4,2-Fache und die freie AUC um das 16-Fache. 
• Klinisch relevante Unterschiede hinsichtlich Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder Körpergewicht wurden nicht beobachtet.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg einmal täglich oral zu einer Mahlzeit. Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt.

Vor Therapiebeginn müssen ein großes Blutbild und Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Thrombozytenwerten <50 × 10⁹/l oder einer absoluten Neutrophilenzahl <1,5 × 10⁹/l sollte die Behandlung unter engmaschiger Überwachung der Laborwerte und klinischer Beurteilung eingeleitet werden. Während der gesamten Behandlung sind mindestens monatlich Leberfunktionstests durchzuführen.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

• Grad 3 ALT/AST oder Grad 2 Bilirubin: Behandlung bis zur Erholung auf ≤ Grad 1 aussetzen, dann in der empfohlenen Dosis wieder aufnehmen.
• Grad 4 ALT/AST oder Grad ≥3 Bilirubin: Behandlung dauerhaft absetzen.
• Andere Grad-3-Nebenwirkungen: Behandlung bis zur Erholung auf ≤ Grad 1 aussetzen, dann in der empfohlenen Dosis wieder aufnehmen.
• Andere Grad-4-Nebenwirkungen: Behandlung dauerhaft absetzen.

Dosisanpassung bei Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren oder Protonenpumpeninhibitoren beträgt die empfohlene Dosis 200 mg zweimal täglich zu einer Mahlzeit.

Versäumte Dosis

Bei einmal täglicher Dosierung sollte eine versäumte 200-mg-Dosis innerhalb von zwölf Stunden noch am selben Tag eingenommen werden, sonst ausgelassen und zur gewohnten Zeit fortgeführt werden. Bei zweimal täglicher Dosierung gilt entsprechend eine Frist von sechs Stunden. Es dürfen keine zusätzlichen Dosen zum Nachholen eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) sowie bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ohne Leber-GvHD wird die Anwendung nicht empfohlen. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder unter Dialyse liegen keine Daten vor; eine sorgfältige Überwachung hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit wird empfohlen. Für ältere Patienten (≥65 Jahre) sind keine zusätzlichen Dosisanpassungen erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 40 kg sind nicht erwiesen.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Ermüdung (20,2 %), Diarrhö (12,8 %), Übelkeit (11,7v%), Kopfschmerzen (10,6 %)
• Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Zellulitis, Gastroenteritis, Dickdarminfektion, Nasopharyngitis, periorbitale Zellulitis, Sinusitis, Staphylokokken-Bakteriämie, Anämie, Neutropenie, Hypothyreose, verminderter Appetit, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hyperlipidämie, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Parästhesie, Migräne, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Hypoxie, Lungenembolie, Erbrechen, Obstipation, Abdominalschmerz, abdominelle Beschwerden, Pruritus, Ausschlag, bullöse Dermatitis, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Arthralgie, peripheres Ödem, Fieber, Multiorgandysfunktionssyndrom sowie Erhöhungen von AST, ALT, Gamma-Glutamyltransferase, alkalischer Phosphatase, Kreatin-Phosphokinase und Kreatinin im Blut

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Pneumonie, Hypoxie und Diarrhö (je 2,1 %). Erhöhte Leberenzymwerte (AST, ALT und GGT) traten überwiegend innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf, danach nahm die Häufigkeit ab. Anämie aller Schweregrade trat bei 12,5 % der Patienten auf, Anämie Grad ≥3 bei 4,2 %; die höchste Inzidenz wurde zwischen drei und sechs Monaten nach Behandlungsbeginn beobachtet. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Übelkeit (2,1 %).

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Belumosudil sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:

• Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) verringern die C_max von Belumosudil um 59 % und die AUC um 72 % und können die Wirksamkeit reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen; falls unvermeidbar, sollte die Dosis auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. Nach Absetzen des Induktors sollte die Belumosudil-Dosis innerhalb eines Tages wieder auf 200 mg einmal täglich zurückgenommen werden.
• Mittelstarke CYP3A4-Induktoren (z. B. Efavirenz) können die Exposition von Belumosudil verringern; eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• Protonenpumpeninhibitoren (z. B. Rabeprazol, Omeprazol) verringern die C_max von Belumosudil um bis zu 87 % und die AUC um bis zu 80 %. Die Dosis sollte auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden.
• Andere magensäurereduzierende Wirkstoffe (H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida) können die Exposition von Belumosudil verringern. Belumosudil sollte zwei Stunden vor oder zwölf Stunden nach diesen Wirkstoffen eingenommen werden.
• Substrate von CYP3A4 und P-gp (z. B. Tacrolimus, Sirolimus) können in ihrer Konzentration klinisch relevant ansteigen; ein engmaschiges therapeutisches Drug-Monitoring wird bis zum Erreichen des Steady State empfohlen.
• OATP1B1- und BCRP-Substrate (z. B. Rosuvastatin): Belumosudil erhöht die AUC um das 4,4-Fache und die Cmax um das 3,6-Fache; die gleichzeitige Anwendung wird bei kritischen Substraten nicht empfohlen.
• P-gp-Substrate (z. B. Dabigatran): Belumosudil erhöht die AUC um das 2,1-Fache und die Cmax um das 2,4-Fache; die gleichzeitige Anwendung wird bei kritischen Substraten nicht empfohlen.
• UGT1A1-Substrate (z. B. Raltegravir): Belumosudil verringert die Exposition gegenüber Raltegravir-Glucuronid um 40 %; die gleichzeitige Anwendung wird bei empfindlichen Substraten nicht empfohlen.
• Empfindliche Substrate von CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4: Eine klinische Hemmung dieser Enzyme durch Belumosudil bei der empfohlenen Dosis kann nicht ausgeschlossen werden; bei kritischen Substraten wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Belumosudil darf nicht angewendet werden bei:

• Schwangerschaft und Stillzeit
• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ohne Leber-GvHD
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Belumosudil bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Belumosudil ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Behandlungsbeginn auf eine Schwangerschaft getestet werden und während der Behandlung sowie für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Belumosudil oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Stillen ist während der Behandlung mit Belumosudil und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Belumosudil kann Ermüdung oder Schwindel verursachen. Bei entsprechenden Symptomen ist vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen abzuraten.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Belumosudil sind folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu beachten:

• Hepatotoxizität: Erhöhungen der Leberfunktionswerte traten in klinischen Studien überwiegend früh während der Behandlung auf. Vor Behandlungsbeginn müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden, die Leberwerte sind mindestens monatlich während der Behandlung zu überwachen, und die Dosis muss bei Toxizitäten mit Grad ≥2 angepasst werden.
• Fertilität: Basierend auf testikulären Befunden und Auswirkungen auf Spermien in Tierstudien an Ratten und Hunden kann Belumosudil die männliche Fertilität beeinträchtigen; bei Hunden waren diese Veränderungen reversibel, bei Ratten jedoch nicht vollständig reversibel. Tierexperimentell wurden zudem Auswirkungen auf die weibliche Fertilität in Form von verringertem Uterusgewicht, Uterus-/Zervixhypoplasie und verminderter Follikelentwicklung beobachtet.
• Substrate von CYP3A4 und P-gp: Belumosudil ist ein Inhibitor sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate beider Systeme sind (z. B. Tacrolimus, Sirolimus), kann zu einem Konzentrationsanstieg führen; ein engmaschiges therapeutisches Drug-Monitoring wird bis zum Erreichen des Steady State empfohlen.
• Sonstige Bestandteile: Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (< 23 mg) pro Tablette und ist somit nahezu „natriumfrei".

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Belumosudil kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Ruxolitinib als JAK1/JAK2-Inhibitor bei steroidrefraktärer chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung
• Ibrutinib als Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor bei chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung
• Mycophenolatmofetil als Immunsuppressivum bei chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung
• Ciclosporin als Calcineurin-Inhibitor zur Immunsuppression bei chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung