Belzutifan

Belzutifan ist ein selektiver Inhibitor des hypoxie-induzierbaren Faktors Zwei-Alpha, der die Expression tumorrelevanter Gene hemmt. Er wird zur Behandlung des fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinoms sowie von Tumoren beim Hippel-Lindau-Syndrom angewendet.

Interaktionen

ATC Code

L01XX74 - Belzutifan

Anwendung

Belzutifan wird angewendet bei:

Fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom (RCC), nach mindestens zwei Vortherapien
Hippel-Lindau-Syndrom assoziierten Tumoren, wenn lokale Therapien nicht möglich sind (RCC, ZNS-Hämangioblastome, Neuroendokrine Pankreastumoren)

Die Vortherapien beim RCC sollten ein PD-(L)1-Inhibitor und zwei zielgerichtete VEGF-Therapien umfassen.

Anwendungsart

Belzutifan wird als Filmtablette eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von Mahlzeiten erfolgen.

Wirkmechanismus

Belzutifan ist ein selektiver Inhibitor des hypoxie-induzierbaren Faktors 2α (HIF-2α), einem Transkriptionsfaktor, der unter hypoxischen Bedingungen aktiviert wird. Normalerweise wird HIF-2α bei normoxischen Bedingungen durch das von Hippel-Lindau-(VHL)-Protein ubiquitiniert und proteasomal abgebaut.

Bei einer gestörten VHL-Funktion, wie sie z. B. beim VHL-Syndrom oder klarzelligem Nierenzellkarzinom vorkommt, akkumuliert HIF-2α im Zytoplasma. Anschließend transloziert HIF-2α in den Zellkern und bildet ein Heterodimer mit HIF-1β, auch ARNT genannt.

Dieser Komplex aktiviert die Transkription zahlreicher Gene, die für Tumorwachstum, Angiogenese (z. B. VEGF), Erythropoese (EPO), Glukosemetabolismus und Zellproliferation verantwortlich sind. Belzutifan bindet spezifisch an HIF-2α und verhindert dessen Dimerisierung mit HIF-1β, wodurch die Transkription HIF-2α-abhängiger Zielgene blockiert wird.

Pharmakokinetik

Resorption

T_max: 1-2 Stunden nach Einnahme (oral)
Einnahme mit Nahrung verlängert Tmax um circa 2 Stunden, die Wirkstoffmenge (AUC) bleibt unverändert

Verteilung

Verteilungsvolumen: circa 120 Liter
Plasmaproteinbindung: circa 45%
Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis: 0,88

Elimination

Halbwertszeit: circa 14 Stunden
Clearance: 5,89 Liter/Stunde
Ausscheidung zu 49,6% über Urin und 51,7% über Stuhl

Belzutifan zeigt ein stabiles pharmakokinetisches Profil, ist einfach oral anwendbar und erfordert keine Dosisanpassung bei häufigen Komorbiditäten.

Dosierung

Empfohlene Tagesdosis: 120 mg Belzutifan einmal täglich
Tageshöchstdosis sollte 120 mg nicht überschreiten, da 240 mg zu einer schwerwiegenden Toxizität mit Hypoxie oder Thrombozytopenie führten
Dosisanpassung: Reduktionsschritte um je 40 mg bis zum Ausbleiben der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Belzutifan (≥10%) sind:

Anämie
Ermüdung/Fatigue
Übelkeit
Dyspnoe
Schwindelgefühl
Hypoxie
Blutungen (verschiedene Lokalisationen; z. B. Hämaturie, Epistaxis)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Belzutifan zu beachten:

Belzutifan induziert CYP3A4, wodurch die Plasmakonzentrationen und damit die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten (z. B. hormonelle Kontrazeptiva, bestimmte Immunsuppressiva, Benzodiazepine) vermindert werden können.
UGT2B17- oder CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Omeprazol) können die Belzutifan-Konzentration erhöhen und damit das Risiko für Nebenwirkungen wie Anämie oder Hypoxie steigern.
Belzutifan ist in vitro ein Induktor von CYP2B6 und CYP2C8. Dies kann theoretisch zu einer verringerten Wirksamkeit empfindlicher Substrate wie z. B. Bupropion oder Paclitaxel führen.
Belzutifan kann MATE2-K hemmen (und möglicherweise MATE1), was die Ausscheidung bestimmter Substanzen beeinflussen kann.

Kontraindikationen

Belzutifan darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
Schwangerschaft bei VHL-Syndrom-assoziierten Tumorpatientinnen

Schwangerschaft

Belzutifan ist embryo- und fetotoxisch. Eine Schwangerschaft gilt daher als Kontraindikation für die Anwendung des Wirkstoffs. Zudem sollten Frauen im gebärfähigen Alter vor der Therapie einen Schwangerschaftstest durchführen und während der Behandlung eine wirksame (hormonfreie) Verhütungsmethode wählen.

Stillzeit

Ein Übertritt in die Muttermilch ist nicht bekannt. Während der Behandlung und eine Woche nach der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Ein Auftreten von Schwindel und Ermüdung kann während der Einnahme vorkommen. Patienten sollten zunächst die Verträglichkeit des Wirkstoffs abwarten, bevor am Straßenverkehr teilgenommen wird oder Maschinen bedient werden.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Belzutifan zu beachten:

Anämie: Vor und während der Behandlung sollten regelmäßige Kontrollen des Hämoglobinwertes erfolgen; bei schweren Fällen Therapiepause, ggf. ESA-Gabe oder Therapieabbruch erforderlich.
Hypoxie: Sauerstoffsättigung muss regelmäßig überwacht werden; bei symptomatischer Hypoxie ist eine Therapieunterbrechung und Dosisanpassung oder Abbruch notwendig.
Embryo-fetale Toxizität: Belzutifan kann dem ungeborenen Kind schaden; vor Therapiebeginn ist ein Schwangerschaftstest notwendig, während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
ZNS-Blutungen bei VHL: Bei Patientinnen und Patienten mit ZNS-Hämangioblastomen können potenziell schwere Blutungen auftreten.
Wechselwirkungen mit Kontrazeptiva: Hormonelle Verhütungsmittel können durch Enzyminduktion unwirksam werden; nicht-hormonelle Alternativen sind notwendig.
Langsame Metabolisierer (UGT2B17/CYP2C19): Diese Patientengruppe hat eine höhere Belzutifan-Exposition und ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko.

Alternativen

Alternative Therapieoptionen zu Belzutifan:

Diese Wirkstoffe werden ebenfalls zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms eingesetzt. Sie wirken über verschiedene Mechanismen, z. B. VEGF-Hemmung oder Immuncheckpoint-Blockade.