Capivasertib

Anwendung

Capivasertib ist ein Proteinkinaseinhibitor aus der Untergruppe der AKT-Inhibitoren. Der Wirkstoff wird unter dem Handelsnamen Truqap vertrieben. In Kombination mit Fulvestrant wird Capivasertib zur Therapie von erwachsenen Patienten mit Östrogenrezeptor-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenem oder metastasierten Mammakarzinom mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung während oder nach einer endokrinen Therapie eingesetzt.

Bei prä- oder perimenopausalen Patientinnen sollte Capivasertib in Kombination mit Fulvestrant zusammen mit einem LHRH-Agonisten angewendet werden.
Auch bei männlichen Patienten kann entsprechend der aktuellen klinischen Standards die zusätzliche Gabe eines LHRH-Agonisten sinnvoll sein.

Anwendungsart

Capivasertib steht als Filmtablette zur oralen Einnahme zur Verfügung. Der Wirkstoff kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Capivasertib ist ein selektiver Inhibitor der Serin/Threonin-Kinase AKT und hemmt gezielt alle drei Isoformen (AKT1, AKT2, AKT3). AKT fungiert als zentrales Effektorprotein im PI3K/AKT-Signalweg, der essenzielle zelluläre Prozesse wie Zellwachstum, Überleben, Proliferation, Stoffwechsel, Transkription und Migration steuert. Eine Überaktivierung der AKT-Signalkaskade kann durch Mutationen in AKT1 oder PIK3CA, durch den Verlust der Tumorsuppressorfunktion von PTEN oder durch upstream gelegene onkogene Signale erfolgen.

Durch die Hemmung der AKT-Kinaseaktivität kann Capivasertib das Tumorwachstum solider Tumoren und hämatologischer Malignome signifikant reduzieren. Auch Brustkrebszelllinien mit und ohne genetische Veränderungen in PIK3CA, AKT1 oder PTEN sprechen auf die Behandlung an.  

Die Kombination von Capivasertib mit Fulvestrant zeigte in präklinischen ER-positiven Brustkrebsmodellen, einschließlich Patient-Derived Xenografts (PDX), eine ausgeprägte antitumorale Wirkung – unabhängig vom Vorhandensein spezifischer PI3K/AKT/PTEN-Alterationen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Capivasertib wird nach oraler Gabe rasch resorbiert.
• Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird etwa 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt rund 29%.
• Eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit (ca. 1000 kcal) erhöht die AUC um 32% und die C_max um 23%.
• Eine fettarme, kalorienarme Mahlzeit (ca. 400 kcal) verändert die AUC und C_max im Vergleich zur nüchternen Einnahme nur geringfügig.
• Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition.

Verteilung

• Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe beträgt 2,6 l/kg.
• Capivasertib bindet zu etwa 78% an Plasmaproteine (ungebundener Anteil: 22%).
• Das Blut-zu-Plasma-Verhältnis liegt bei 0,71.

Metabolismus

• Capivasertib wird hauptsächlich über die Enzyme CYP3A4 und UGT2B7 metabolisiert.
• Der Hauptmetabolit ist ein Ether-Glucuronid, der ca. 83% der arzneimittelbezogenen Substanzen im Plasma ausmacht.
• Ein oxidativer Metabolit trägt etwa 2%, die Muttersubstanz etwa 15% zur zirkulierenden Gesamtkonzentration bei.

Elimination

• Die effektive Halbwertszeit beträgt im Mittel 8,3 Stunden.
• Die durchschnittliche Clearance nach intravenöser Einzeldosis beträgt 38 l/h, nach oraler Gabe 60 l/h.
• Wiederholte orale Gabe (400 mg zweimal täglich) reduziert die Clearance um etwa 8%.
• Nach oraler Einzeldosis (400 mg) werden rund 45% der radioaktiv markierten Dosis über den Urin und 50% über die Fäzes ausgeschieden.
• Etwa 21% der gesamten Clearance erfolgen renal.
• Die Elimination erfolgt überwiegend über metabolische Prozesse.

Dosierung

Dosierung von Capivasertib

• Empfohlene Dosierung: 400 mg Capivasertib (zwei 200-mg-Tabletten) zweimal täglich über 4 aufeinanderfolgende Tage, anschließend 3 Tage Einnahmepause (Tagesdosis 800 mg). Der Abstand zwischen den Einnahmen sollte etwa 12 Stunden betragen.
• Kombination mit Fulvestrant: Fulvestrant wird ergänzend angewendet in einer Dosierung von 500 mg an den Tagen 1, 15 und 29 sowie anschließend alle 28 Tage.
• Behandlungsdauer: Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten einer nicht mehr vertretbaren Toxizität fortgeführt.

Dosisanpassung

• Absetzen bzw. Reduktion der Dosis: Bei unerwünschten Wirkungen kann Capivasertib vorübergehend abgesetzt oder die Dosis reduziert werden. Eine Reduktion ist bis zu zweimal möglich. Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen sind der Fachinformation zu entnehmen.
• Diarrhö: Bei wiederkehrender Diarrhö sollte eine Sekundärprophylaxe in Erwägung gezogen werden.
• Hautreaktionen: Bei arzneimittelbedingten Hautreaktionen sollte ein Dermatologe konsultiert werden. Bei anhaltendem oder wiederholtem Hautausschlag kann eine prophylaktische Behandlung mit oralen Antihistaminika und/oder topischen Steroiden sinnvoll sein.
• Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Gabe starker oder moderater CYP3A4-Hemmer ist die Dosis auf 320 mg zweimal täglich (Tagesdosis 640 mg) zu reduzieren. Nach dem Absetzen des Inhibitors kann die vorherige Capivasertib-Dosis wieder aufgenommen werden (nach 3–5 Halbwertszeiten des Inhibitors).

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Für Patienten ≥75 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
• Nierenfunktionsstörung: Bei leichter oder mäßiger Einschränkung ist keine Anpassung notwendig. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Leberfunktionsstörung: Bei leichter Einschränkung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei mäßiger Einschränkung sollte Capivasertib nur bei positivem Nutzen-Risiko-Verhältnis angewendet und engmaschig überwacht werden. Bei schwerer Einschränkung wird die Anwendung nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Capivasertib auftreten können, zählen:

• Harnwegsinfektion
• Anämie
• Hyperglykämie
• Verminderter Appetit
• Kopfschmerzen
• Diarrhö
• Übelkeit und Erbrechen
• Stomatitis
• Hautausschlag und Pruritus
• Fatigue

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Capivasertib auftreten können, umfassen:

• Überempfindlichkeit
• Hypokaliämie
• Dysgeusie
• Schwindel und Synkopen
• Akute Nierenschädigung
• Mundtrockenheit
• Abdominalschmerzen
• Dyspepsie
• Trockene Haut
• Erythema multiforme
• Schleimhautentzündung
• Fieber
• Erhöhtes Kreatinin und erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Capivasertib zu beachten:

• Starke CYP3A4-Inhibitoren: Wirkstoffe wie Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir steigern die Plasmakonzentration von Capivasertib deutlich. Dadurch erhöht sich das Risiko für Toxizitäten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. Ist sie unvermeidbar, ist eine Dosisreduktion erforderlich.
• Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Substanzen wie Diltiazem, Erythromycin oder Fluconazol können ebenfalls zu erhöhten Wirkstoffspiegeln führen. Auch hier wird eine Dosisreduktion von Capivasertib empfohlen.
• Starke CYP3A4-Induktoren: Wirkstoffe wie Carbamazepin, Rifampicin oder Johanniskraut vermindern die Wirksamkeit von Capivasertib durch beschleunigten Abbau. Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
• Moderate CYP3A4-Induktoren: Substanzen wie Modafinil oder Phenobarbital können zu einer verminderten Plasmakonzentration führen und damit die therapeutische Wirksamkeit beeinträchtigen. Auch hier wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
• Einfluss auf CYP3A-Substraten: Capivasertib wirkt als schwacher CYP3A-Inhibitor und kann die Exposition von Arzneimitteln wie Midazolam, Simvastatin oder Tacrolimus erhöhen. Bei Arzneimitteln mit engem therapeutischem Fenster kann eine Dosisanpassung notwendig sein.
• Einfluss auf CYP2D6-Substraten: In vitro zeigt Capivasertib ein hemmendes Potenzial auf CYP2D6. Arzneimittel mit engem therapeutischem Bereich (z. B. Tamoxifen) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• Einfluss auf CYP2B6-Substraten: Eine Induktion dieses Enzyms kann zu einer reduzierten Wirksamkeit von Substanzen wie Bupropion führen.
• Einfluss auf UGT1A1-Substraten: Bei Kombination mit Wirkstoffen wie Irinotecan ist Vorsicht geboten, da die Hemmung dieses Enzyms zu einer erhöhten Toxizität führen kann.
• Wechselwirkungen mit hepatischen Transportern: Capivasertib kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die über BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 transportiert werden. Dies betrifft z. B. Simvastatin. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.
• Wechselwirkungen mit renalen Transportern: Durch Hemmung von MATE1, MATE2K und OCT2 kann Capivasertib die Exposition von Substanzen wie Dofetilid oder Procainamid erhöhen. Dies kann zu vorübergehenden Anstiegen des Serumkreatinins führen. Eine Dosisanpassung der Begleitmedikation sollte in Erwägung gezogen werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Capivasertib ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Aufgrund von einer möglichen Reproduktionstoxizität darf Capivasertib nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit

Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht sicher ausgeschlossen werden kann, sollte das Stillen während einer Therapie mit Capivasertib unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Capivasertib kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen in geringem Maße beeinträchtigen. Während der Behandlung wurden Fatigue, Schwindel und Synkopen beobachtet.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Capivasertib zu beachten:

• Hyperglykämie: Capivasertib kann zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führen. Bei Patienten mit Diabetes oder einem HbA1c ≥6,5% besteht ein erhöhtes Risiko für Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose (DKA), auch mit tödlichem Ausgang. Eine DKA kann bereits wenige Tage nach Therapiebeginn auftreten. Patienten mit entsprechender Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden. Symptome wie übermäßiger Durst, häufiges Wasserlassen, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Müdigkeit erfordern eine sofortige ärztliche Abklärung. Bei Verdacht auf DKA ist die Behandlung sofort zu unterbrechen. Bei bestätigter DKA ist Capivasertib dauerhaft abzusetzen.
• Diarrhö: Diarrhö ist eine häufige Nebenwirkung und kann zu Dehydratation, Hypokaliämie und Nierenschädigung führen. Komplikationen wie Herzrhythmusstörungen wurden berichtet. Frühzeitige symptomatische Behandlung und ausreichende Flüssigkeitszufuhr sind wichtig. Bei schweren Fällen kann eine Dosisunterbrechung oder -anpassung erforderlich sein.
• Arzneimittelinduzierte Hautreaktionen: Capivasertib kann zu Hautausschlägen bis hin zu schweren dermatologischen Reaktionen wie exfoliativer Dermatitis oder Erythema multiforme führen. Bei ersten Hautveränderungen ist eine dermatologische Abklärung empfohlen. Je nach Schweregrad sind Dosisunterbrechung, -reduktion oder Therapieabbruch zu erwägen.
• Wechselwirkungen mit CYP3A4-Modulatoren: Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren können die Capivasertib-Exposition erhöhen und somit das Risiko für Nebenwirkungen steigern. Bei gleichzeitiger Anwendung ist eine Dosisanpassung erforderlich. Umgekehrt senken CYP3A4-Induktoren die Plasmakonzentration von Capivasertib, was die Wirksamkeit beeinträchtigen kann. Die gleichzeitige Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kann Ipatasertib als weiterer AKT-Inhibitor alternativ in Frage kommen.