Ceftarolin

Anwendung

Ceftarolin ist indiziert zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Neugeborenen, Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen:

• Komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI)
• Ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia, CAP)

Im zugelassenen Präparat Zinforo liegt Ceftarolin in Form von Ceftarolinfosamil vor, welches ein Prodrug von Ceftarolin ist und im Körper in das aktive Antibiotikum umgewandelt wird.

Anwendungsart

Ceftarolin wird intravenös verabreicht. Bei der Standarddosis erfolgt die Infusion innerhalb von 5 bis 60 Minuten, während bei einer höheren Dosis, insbesondere bei Infektionen durch bestimmte S. aureus-Stämme, die Infusion 120 Minuten dauert. Das Infusionsvolumen kann 50 ml, 100 ml oder 250 ml betragen. Um Nebenwirkungen wie Phlebitis zu vermeiden, kann die Infusionsdauer verlängert werden. Bei Kindern und Jugendlichen variiert das Infusionsvolumen je nach Gewicht, wobei die Konzentration von Ceftarolinfosamil 12 mg/ml nicht überschreiten sollte.

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus des Cephalosporin-Antibiotikums Ceftarolin basiert auf seiner Fähigkeit, die bakterielle Zellwandsynthese zu hemmen. Dies wird erreicht durch:

• Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs): PBPs sind essentielle Enzyme, die an der Quervernetzung von Peptidoglykanen in der bakteriellen Zellwand beteiligt sind. Ceftarolin bindet sich spezifisch an diese Proteine und verhindert so die korrekte Bildung und Reparatur der bakteriellen Zellwand.
• Hohe Affinität zu spezifischen PBPs: Biochemische Untersuchungen haben gezeigt, dass Ceftarolin eine besonders hohe Bindungsaffinität zu PBP2a von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) und PBP2x von Penicillin-unempfindlichem Streptococcus pneumoniae (PNSP) besitzt. Diese spezifische Bindungsfähigkeit verleiht Ceftarolin seine besondere Wirksamkeit gegen diese Erreger.
• Bakterizide Wirkung: Durch die Hemmung der Zellwandsynthese führt Ceftarolin zu strukturellen Anomalien in der Zellwand, was letztlich zum Zerfall und Tod der Bakterienzelle führt.

Pharmakokinetik

Verteilung

• Ceftarolin bindet nur geringfügig an Plasmaproteine (ca. 20%) und wird nicht von Erythrozyten aufgenommen. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen liegt bei etwa 20,3 l.
• Die Cmax-Werte und die AUC von Ceftarolin steigen fast proportional mit Dosen von 50 bis 1000 mg. Bei wiederholten Infusionen von 600 mg alle 8 oder 12 Stunden tritt bei gesunden Erwachsenen keine signifikante Akkumulation auf.

Metabolisierung

• Ceftarolinfosamil wird enzymatisch in das aktive Ceftarolin umgewandelt.
• Ein inaktiver Metabolit, Ceftarolin M-1, entsteht durch Hydrolyse.
• Ceftarolin wird nicht über Leberenzyme (CYP450) metabolisiert.

Elimination

• Ceftarolin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.
• Die renale Clearance entspricht in etwa der glomerulären Filtrationsrate.
• Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt ca. 2,5 Stunden.
• Nach einer Dosis von 600 mg wurden ca. 88% im Urin und 6% im Stuhl gefunden.

Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz: Dosisanpassungen sind bei Personen mit einer CrCL ≤ 50 ml/min notwendig.
• Für bestimmte Alters- und Gewichtsgruppen liegen keine ausreichenden Daten für Dosisanpassungen vor.
• Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
• Da Ceftarolin nicht hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sind Dosisanpassungen bei Leberinsuffizienz nicht erforderlich.

Dosierung

Erwachsene (CrCL > 50 ml/min):

• Standard: 600 mg alle 12 Stunden (5–60 Min. Infusion)
• Hohe Dosis (bei bestimmten S. aureus): 120 mg alle 8 Stunden

Kinder & Jugendliche (CrCL > 50 ml/min):

• Jugendliche (12-18 Jahre, ≥ 33 kg): 600 mg alle 12 Stunden
• Jugendliche (12-18 Jahre, < 33 kg) & Kinder (2-12 Jahre): 12 mg/kg (max. 400 mg) alle 8 Stunden
• Säuglinge (2 Monate - 2 Jahre): 8 mg/kg alle 8 Stunden
• Neugeborene: 6 mg/kg alle 8 Stunden
• Hohe Dosis (bei bestimmten S. aureus, 2 Monate - 18 Jahre): 12 mg/kg (max. 600 mg) alle 8 Stunden; (2 Monate - 2 Jahre) 10 mg/kg alle 8 Stunden.

Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit etwa 3.242 Patienten, die Ceftarolin erhielten, waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen Durchfall, Kopfschmerzen, Übelkeit und Juckreiz, wobei diese meist mild bis moderat waren. Es kann auch zu Durchfall in Verbindung mit Clostridioides difficile und zu schweren allergischen Reaktionen kommen. Zudem wurde bei asiatischen Patienten häufiger Hautausschlag festgestellt und in einer Studie mit Zinforo 600 mg, das alle 8 Stunden über 120 Minuten verabreicht wurde, eine erhöhte Rate an DAGT-Serokonversionen beobachtet.

Wechselwirkungen

Basierend auf den verfügbaren Daten sind folgende Punkte hinsichtlich Wechselwirkungen bei der Anwendung von Ceftarolin zu berücksichtigen:

• Keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen: Mit Ceftarolinfosamil wurden bisher keine klinischen Studien durchgeführt, die spezifische Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten untersuchen.
• Geringes Wechselwirkungspotenzial mit CYP450-Enzymen: Ceftarolin und Ceftarolinfosamil sind weder Inhibitoren noch Induktoren von CYP450-Enzyme. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Medikamente, die über CYP450-Enzyme metabolisiert werden, Wechselwirkungen mit Ceftarolin zeigen.
• Keine Metabolisierung über CYP450-Enzyme: Ceftarolin und Ceftarolinfosamil werden nicht über CYP450-Enzyme abgebaut, sodass gleichzeitig verabreichte CYP450-Induktoren oder -Inhibitoren die Wirkung von Ceftarolin wahrscheinlich nicht beeinflussen.
• Keine Wechselwirkung mit renalen Aufnahmetransportern: Ceftarolin interagiert nicht mit den renalen Aufnahmetransportern OCT2, OAT1 und OAT3. Daher sind Wechselwirkungen mit Medikamenten, die Substrate oder Inhibitoren dieser Transporter sind (z. B. Probenecid), nicht zu erwarten.

Kontraindikationen

Ceftarolin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Überempfindlichkeit gegen Cephalosporin-Antibiotika
• Plötzlich einsetzende und schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegen jegliche andere Art von Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme).

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Ceftarolinfosamil bei Schwangeren gibt es nur wenige Daten. In Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten sich bei therapeutischen Dosen keine negativen Auswirkungen auf die Fortpflanzung. Bei Ratten, die während Schwangerschaft und Stillzeit Ceftarolinfosamil erhielten, gab es keine Auswirkungen auf Geburts- oder Wachstumsgewicht der Jungen. Allerdings wurden bei Anwendung während der Organentwicklung leichte Veränderungen im fetalen Gewicht und eine verzögerte Knochenbildung festgestellt. Daher sollte Ceftarolin in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn es der klinische Zustand der Frau erfordert.

Stillzeit

Es ist unklar, ob Ceftarolinfosamil oder Ceftarolin in die Muttermilch übergehen. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung unterbrochen bzw. von einer Behandlung abgesehen wird.

Verkehrstüchtigkeit

Ceftarolin kann Nebenwirkungen wie Schwindel verursachen, die die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise sind bei der Anwendung von Ceftarolin zu beachten:

• Überempfindlichkeitsreaktionen: Ceftarolin kann schwere, manchmal tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Bei schweren allergischen Reaktionen sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.
• Schwere Hautreaktionen: Bei der Anwendung von Betalactam-Antibiotika wurden schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch-epidermale Nekrolyse beobachtet.
• Risiko von Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö: Es wurden Fälle von Antibiotika-assoziierten Darmerkrankungen berichtet, die von leicht bis schwer reichen können.
• Superinfektionen: Während der Behandlung mit Ceftarolin können Superinfektionen auftreten.
• Patienten mit Anfallsleiden: Bei Patienten mit Anfallsleiden sollte Ceftarolin vorsichtig angewendet werden.
• Direkter Antiglobulintest (DAGT): Ein positiver DAGT kann während der Behandlung auftreten, wobei es keine Hinweise auf eine Hämolyse gibt.
• Limitation der klinischen Daten: Für bestimmte Patientengruppen liegen begrenzte oder keine Daten zur Anwendung von Ceftarolin vor. Bei einigen Patientenpopulationen sollte Ceftarolin mit Vorsicht angewendet werden.
• Dosierungsempfehlungen: Einige Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen und Simulationen.

Alternativen

Siehe Cephalosporine