Chinin

Anwendung

Der Wirkstoff Chinin wird in Deutschland unter dem Namen Limptar® N für die Behandlung und Prophylaxe von Krämpfen der Skelettmuskulatur eingesetzt, vor allem von Wadenkrämpfen in der Nacht, die entweder sehr häufig oder besonders schmerzhaft sind.

Vor der Therapie mit Chinin müssen andere behandelbare Gründe für die Krämpfe sowie nicht-medikamentöse Ansätze zur Verbesserung der Symptomatik ausgeschlossen worden sein.

International wird Chinin hauptsächlich zur Therapie von Malaria verwendet.

Anwendungsart

Bei der Therapie von Krämpfen wird Chinin als Filmtablette nach dem Abendessen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Als Malariamittel findet Chinin Anwendung als orale Monotherapie oder in Verbindung mit den Antibiotika Doxycyclin oder Clindamycin für die Behandlung einfacher Malariaanfälle. Bei schweren Malariainfektionen kommt es zur intravenösen Verabreichung von Chinin.

Wirkmechanismus

Chinin ist ein Cinchona-Alkaloid, das die Refraktärzeit durch eine direkte Wirkung auf die Muskelfasern erhöht und die Erregbarkeit an der neuromuskulären Endplatte durch Modifikation der Calciumverteilung innerhalb der Muskelfaser reduziert.

Grundsätzlich steigert Chinin die Schwelle für die Muskelreaktion auf einen einzelnen maximalen Stimulus, unabhängig davon ob dieser Stimulus direkt auf den Muskel oder über den Nerv erfolgt

Des Weiteren kann Chinin die Effekte des Cholinesterasehemmers Physostigmin in einer mit dem Alkaloid Curare vergleichbaren Stärke hemmen. Dies führt zu einer verringerten Bereitschaft zur tetanischen Kontraktion, was auf eine Verlängerung in der einzelnen Kontraktionsphase zurückzuführen ist. Die Wirkung wird zellulär durch eine Blockade von Ionenkanälen erreicht.

Als Malariamittel wirkt Chinin, indem es den Lebenszyklus der Plasmodien im Stadium der Blutschizonten angreift. Erythrozyten werden von Blutschizonten infiltriert, wobei diese Zellen eine hohe Proteindichte in ihrem Zytoplasma aufweisen, was zu einem entsprechend hohen onkotischen Druck führt. Um sich entwickeln zu können ist der Trophozoit darauf angewiesen Hämoglobin zu zersetzen. Dieser Prozess führt zur schnellen Absorption und Zersetzung von Hämoglobin, was wiederum die Freisetzung erheblicher Mengen an Häm zur Folge hat.

Häm stellt für Plasmodien ein Risiko dar, da es Sauerstoffradikale erzeugen kann. Aus diesem Grund polymerisieren die Plasmodien Häm zu Hämazoin, das ein unlösliches Eisenpigment darstellt. Chinin sammelt sich in der sauren Vakuole der Plasmodien an und bindet an das Häm, wodurch die Polymerisation blockiert wird. Die daraus folgende Häm-Toxizität ist schizontozid, also tödlich für die Plasmodien.

Pharmakokinetik

Bei Malaria-Patienten ist die Exposition gegenüber Chinin höher als bei gesunden Patienten bzw. Patienten, die Chinin im Rahmen der Indikation des Wirkstoffs gegen Muskelkrämpfe einnehmen. Patienten mit Malaria weisen eine längere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration, eine erhöhte Proteinbindung sowie eine höhere maximale Konzentration im Blut auf. Das Verteilungsvolumen von Chinin bei Patienten mit Malaria nimmt in Relation zur Schwere der Infektion ab.

Die folgenden pharmakokinetischen Werte beziehen sich auf gesunde Patienten bzw. Patienten mit Muskelkrämpfen. Die grundsätzlichen Mechanismen der Pharmakokinetik gelten auch bei Patienten mit Malaria.

Resorption

• Chinin wird schnell und hauptsächlich im oberen Teil des Dünndarms aufgenommen.
• Die Aufnahme ist auch bei Patienten mit ausgeprägter Diarrhoe weitgehend vollständig.
• Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80%.
• Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach Einnahme erreicht.

Verteilung

• Chinin bindet zu etwa 70% an Plasmaproteine.
• Die durchschnittliche Plasmakonzentration bei langfristiger Gabe einer täglichen Dosis von 1 g liegt bei ca. 7 µg/ml.

Metabolismus (Biotransformation)

• Cinchona-Alkaloide, zu denen auch Chinin gehört, werden hauptsächlich in der Leber metabolisch umgewandelt.
• Viele der Metaboliten sind als Hydroxyderivate identifiziert worden, die vorrangig durch das Cytochrom P450 3A4 hydroxyliert werden.
• Die Halbwertszeit liegt bei etwa 11-18 Stunden.

Elimination

• Die Metaboliten von Chinin werden über den Urin ausgeschieden. 5-20% des Chinins werden unverändert als Chinin in den Urin abgegeben.
• Die renale Ausscheidung von Chinin erfolgt im sauren Milieu deutlich schneller als im alkalischen, was auf eine stärkere tubuläre Rückresorption der Alkaloidbase zurückzuführen ist.
• Geringe Mengen von Chinin werden über den Stuhl abgegeben.

Dosierung

Muskelkrämpfe:

• Empfohlene Tagesdosis: 200 mg täglich nach dem Abendessen
• Maximale Tagesdosis: 400 mg
• Therapiedauer: Bei ausbleibender Besserung nach 4 Wochen sollte Chinin abgesetzt werden.
• Überprüfung: Alle drei Monate Therapieunterbrechung zur Überprüfung der Notwendigkeit.

Anwendungsbeschränkungen:

• Kinder und Jugendliche: Nicht empfohlen für Personen unter 18 Jahren.

Unkomplizierte Malaria:

• Dosierung: 10 mg/kg Körpergewicht, dreimal täglich, oral
• Kombinationstherapie: Mit Doxycyclin oder Clindamycin

Schwere Malaria:

• Intravenöse Initialdosis: 7 mg/kg Körpergewicht über 30 Minuten
• Folgedosierung: 10 mg/kg Körpergewicht über 4 Stunden, dreimal täglich
• Behandlungsdauer: 7 Tage
• Kombinationstherapie: Mit Doxycyclin oder Clindamycin

Nebenwirkungen

Zu den Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Chinin auftreten können, zählen:

• Sehstörungen
• Herzrhythmusstörungen
• Palpitationen

Seltene Nebenwirkungen, die potenziell unter Chinin auftreten können, umfassen:

• Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe
• Thrombozytopenie und Blutbildveränderungen
• Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
• Leberfunktionsstörungen
• Hämolytisch-urämisches Syndrom, Nierenversagen, thrombotisch-thrombozytopenisches Syndrom (HUS/TTP)
• Urtikaria, Exantheme, Fieber, Lichen planus, Pruritus, Photosensitivität, Angioödem, Anaphylaxie und Bronchospasmus
• Tinnitus, Hörstörungen und Vertigo

Falls bei der Therapie mit Chinin Tinnitus, Hör- oder Sehstörungen sowie Zeichen einer Thrombozytopenie bzw. Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, muss Chinin unverzüglich abgesetzt werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Chinin zu beachten:

Aluminium- und Magnesium-haltige Antazida: Diese können die Aufnahme von Chinin im Körper verringern, was möglicherweise die Wirksamkeit von Chinin reduziert.

Cinchona-Alkaloide und Chinidin: Eine gegenseitige Verstärkung der Wirkungen ist möglich. Insbesondere kann die gleichzeitige Anwendung von Chinidin das Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls und für Cinchonismus (eine Vergiftungserscheinung durch Chinin oder chininhaltige Präparate) erhöhen.

Medikamente, die das QT-Intervall verlängern: Bei Kombination mit Chinin ist besondere Vorsicht geboten, da sich das Risiko für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann. Arzneimittel, die signifikant das QT-Intervall verlängern, stellen eine Kontraindikation dar. Hierzu zählen unter anderem:

• Antiarrhythmika der Klassen Ia und III
• Neuroleptika
• Tri- und tetrazyklische Antidepressiva
• Bestimmte Antibiotika (wie einige Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol-Antimykotika, Antimalariamittel)
• Einige Zytostatika (z. B. Arsentrioxid)
• Einige nicht-sedierende Antihistaminika (z. B. Terfenadin, Ebastin)
• Opioide (z. B. Methadon)
• Harnalkalisierende Mittel: Diese können die Ausscheidung von Chinin verzögern, indem sie durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Primärharn die Rückresorption von Chinin in den Tubuli der Nieren steigern.
• Cimetidin: Es verringert die Clearance von Chinin und verlängert dessen Halbwertszeit, indem es die Aktivität mehrerer CYP-450-Enzyme in der Leber hemmt.
• Digitalis-Präparate, Muskelrelaxanzien und Antikoagulanzien: Chinin kann deren Effekte verstärken. Speziell kann es die Wirkung und die Serumkonzentration von Herzglykosiden wie Digoxin erhöhen, indem es deren nicht-renale Clearance reduziert.
• Phenobarbital und Carbamazepin: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Chinin kann deren Konzentration im Blut steigen. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten ist daher notwendig.
• Orale Antikoagulanzien: Chinin kann deren Wirkung intensivieren, indem es die Produktion von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren in der Leber verringert.
• Blutzuckersenkende Medikamente: Die Kombination mit Chinin kann das Risiko für eine Hypoglykämie verstärken, was besondere Aufmerksamkeit erfordert.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Chinin ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Chinin oder Chinin-haltige Getränke
• Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel
• Myasthenia gravis
• Tinnitus
• Vorschädigungen des Sehnervs
• Unbehandelter Hypokaliämie
• Bradykardie und anderen klinisch relevanten Herzrhythmusstörungen
• Schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA IV)
• Angeborenem Long QT-Syndrom oder entsprechender Familienanamnese
• Bekannter erworbener QT-Intervall-Verlängerung
• Gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern und/ oder Torsade de pointes auslösen können.

Schwangerschaft

Da Chinin plazentagängig ist und in hohen Dosen wehenfördernd, embryotoxisch sowie teratogen wirkt, sollte es während der gesamten Schwangerschaft nicht verwendet werden.

Stillzeit

In der Stillzeit sollte Chinin nicht eingenommen werden, da es in die Muttermilch übergeht und beim Fötus bzw. Neugeborenen zu unerwünschten Wirkungen führen kann.

Verkehrstüchtigkeit

Chinin beeinträchtigt generell nicht die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen. Da bei einigen Patienten Sehprobleme auftreten können, sollte in solchen Fällen das Führen von Fahrzeugen sowie das Bedienen von Maschinen unterlassen werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind und keine Sicherheitsrisiken mehr vorliegen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Chinin zu beachten:

• Allergische Reaktionen: Zu Beginn der Therapie mit Chinin können allergische Reaktionen auftreten. Diese umfassen Hautreaktionen wie Urtikaria, Juckreiz, Ausschlag, Fieber, Angioödem, Bronchospasmus, Leberfunktionsstörungen und Anaphylaxie.
• Thrombozytopenie: Bei Anzeichen einer Thrombozytopenie muss die Einnahme von Chinin sofort gestoppt werden. Personen, die bereits eine durch Chinin ausgelöste Thrombozytopenie hatten, sollten zukünftig keine chininhaltigen Produkte mehr konsumieren. Patienten sind über die Anzeichen einer Thrombozytopenie aufzuklären und müssen angewiesen werden, bei ersten Anzeichen umgehend die Behandlung zu unterbrechen und einen Arzt zu konsultieren.
• Herzerkrankungen: Bei Chinin besteht ein dosisabhängiges Risiko der QT-Verlängerung. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen, die eine QT-Verlängerung begünstigen, sowie bei Patienten mit atrioventrikulärem Block geboten.
• Herzrhythmusstörungen: Patienten mit einem vorbestehenden QT-Intervall von über 450 ms oder einem QTc-Intervall von über 500 ms sollten von der Behandlung ausgeschlossen werden. Sollten Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auftreten, die auf Arrhythmien hindeuten könnten, ist eine umgehende Untersuchung des Patienten einschließlich eines EKGs und der Bestimmung des QTc-Intervalls erforderlich.
• Elektrolytstörungen: Bei Risikofaktoren für Elektrolytstörungen, wie der Einnahme von Diuretika oder Abführmitteln, Erbrechen, Durchfall, der Verwendung von Insulin in Notfällen, Nierenerkrankungen oder bei anorektischen Zuständen, sind angemessene Laborkontrollen und gegebenenfalls ein Ausgleich der Elektrolyte vorzunehmen.
• Überdosierung: Bei einer hohen Dosierung oder Überdosierung kann sich das Bild des Cinchonismus entwickeln. Es kommt zu funktionalen Störungen einschließlich Gehörverlust, Störungen des Gleichgewichtsinns, Sehproblemen sowie Magen-Darm-Symptomen. Des Weiteren können kardiovaskuläre und zentralnervöse Effekte auftreten, wie z. B. Fieber, Wahrnehmungsstörungen und Verwirrtheitszustände, die Atmung kann beeinträchtigt sein und es kann zu einer Unterzuckerung und einem niedrigen Kaliumspiegel kommen. Bereits bei Einzeldosen zwischen 2 und 8 Gramm wurden Todesfälle berichtet.
• Bei Zeichen einer Intoxikation mit Chinin muss eine symptomatische Behandlung einschließlich Magenspülungen erfolgen.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Wirkstoffe gegen Malaria als Alternative in Frage:

• Artemether/ Lumefantrin
• Artesunat/ Pyronaridin
• Dihydroartemisinin/ Piperaquin
• Atovaquon/ Proguanil
• Doxycyclin
• Mefloquin
• Chloroquin
• Primaquin
• Pyrimethamin
• Sulfadoxin

Bei der Behandlung und Prophylaxe von Krämpfen der Skelettmuskulatur stehen folgende Alternativen zur Verfügung:

• Magnesium
• Massagen
• Dehnung der Muskulatur
• Wärmeapplikation
• Hochlagerung