Ciltacabtagen autoleucel

Anwendung

Ciltacabtagen autoleucel (Carvykti) ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen Immunmodulator, einen Proteasom-Inhibitor sowie einen CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.

Anwendungsart:

Die CAR-T-Therapie wird Patienten-spezifisch entwickelt und in Form einer einmaligen Infusion verabreicht. 30 bis 60 Minuten vor der Infusion sollen Patienten eine Prämedikation folgender Arzneimittel erhalten bestehend aus einem:

• Antipyretikum (650 bis 1 000 mg orales oder intravenöses Paracetamol)
• Antihistaminikum (25 bis 50 mg orales oder intravenöses Diphenhydramin oder Äquivalent).

Die Anwendung prophylaktischer systemischer Kortikosteroide soll vermieden werden, da sie die Wirkung von Carvykti beeinträchtigen können.

Wirkmechanismus

Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) ist eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie (CAR-T), die zur Behandlung von bestimmten Formen des multiplen Myeloms eingesetzt wird. Der Wirkmechanismus von Cilta-cel basiert auf der genetischen Modifikation von T-Zellen des Patienten, um sie spezifisch gegen Krebszellen zu richten.

Genetische Modifikation:

Patienteneigene T-Zellen werden extrahiert und genetisch so verändert, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren. Dieser CAR ist spezifisch für das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA), ein Protein, das auf der Oberfläche von Myelomzellen überexprimiert wird.

Bindung an Zielzellen:

Nach der Rückführung der modifizierten T-Zellen in den Patienten bindet der CAR auf den T-Zellen spezifisch an das BCMA-Protein auf den Myelomzellen.

Aktivierung und Zytotoxizität:

Die Bindung des CAR an BCMA aktiviert die T-Zellen und induziert eine starke zytotoxische Reaktion, die zur Zerstörung der Myelomzellen führt.

Durch diesen Prozess kann Cilta-cel die Krebszellen gezielt angreifen und eliminieren, was zu einer Reduktion der Tumorlast und potenziell zu einer Verbesserung des klinischen Zustands des Patienten führt.

Dosierung

Die Behandlung besteht aus einer Einzeldosis zur Infusion, die eine Dispersion von CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen in einem Infusionsbeutel enthält. Die Zieldosis beträgt 0,75 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (aber nicht mehr als 1,0 × 10⁸ CAR-positive lebensfähige T-Zellen).

• Patienten mit einem Gewicht von 100 kg und darunter: 0,5 – 1,0 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T- Zellen pro kg Körpergewicht.
• Patienten mit einem Gewicht über 100 kg: 0,5 – 1,0 × 10⁸ CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Gewicht).

Weitere Informationen zur Dosis finden Sie auf dem beiliegenden Chargeninformationsblatt (LIS, Lot Information Sheet).

Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Cilta-cel wurde an 179 erwachsenen Patienten in zwei offenen klinischen Studien untersucht (MMY2001 und MMY2003). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%) waren:

• Neutropenie (91%)
• Zytokinfreisetzungssyndrom (88%)
• Pyrexie (88%)
• Thrombozytopenie (73%)
• Anämie (72%)
• Leukopenie (54%)
• Lymphopenie (45%)
• Muskel-Skelett-Schmerzen (43%)
• Hypotonie (41%)
• Müdigkeit (40%)
• Transaminasenerhöhung (37%)
• Infektion der oberen Atemwege (32%)
• Durchfall (28%)
• Hypokalzämie (27%)
• Hypophosphatämie (26%)
• Übelkeit (26%)
• Kopfschmerzen (25%)
• Husten (25%)
• Tachykardie (23%)
• Schüttelfrost (23%)
• Enzephalopathie (22%)
• Appetitlosigkeit (22%)
• Ödeme (22%)
• Hypokaliämie (20%)

Wechselwirkungen

In den klinischen Studien mit Carvykti benötigten einige Patienten Tocilizumab, Kortikosteroide und/oder Anakinra zur Behandlung eines CRS. Carvykti expandiert und persistiert nach der Anwendung von Tocilizumab weiter.

• Bei mit Tocilizumab behandelten Patienten waren C_max und AUC_0-28d von Carvykti um 81% bzw. 72% höher als bei Patienten, die kein Tocilizumab erhielten.
• Bei Patienten, die Kortikosteroide erhielten, waren die C_max und AUC_0-28d um 75% bzw. 112% höher als bei Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten.
• Darüber hinaus wiesen Patienten, die Anakinra erhielten, eine um 41% bzw. 72% höhere Cmax und AUC_0–28d auf als Patienten, die kein Anakinra erhielten.

Als Vorsichtsmaßnahme wird eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphozytendepletierenden Chemotherapie, während der Behandlung mit Carvykti und bis zur Erholung des Immunsystems nach der Behandlung mit Carvykti nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Ciltacabtagene autoleucel darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Darüber hinaus sind diie Gegenanzeigen der lymphozytendepletierenden Chemotherapie und der unterstützenden Therapie sind zu beachten.

Anwendungshinweise

Nach der Ciltacabtagene autoleucel-Infusion kann ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) mit tödlichen oder lebensbedrohlichen Reaktionen auftreten. Hier sind die wichtigsten Punkte:

• CRS trat bei fast allen Patienten auf, meist vom Grad 1 oder 2.
• Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines CRS betrug 7 Tage, bei 90% der Patienten nach Tag 3.
• Die Dauer des CRS betrug in fast allen Fällen zwischen 1 und 15 Tagen, bei 90% der Patienten ≤ 7 Tage.
• Symptome eines CRS können Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Hypoxie und erhöhte Leberenzymwerte sein.
• Lebensbedrohliche Komplikationen können Herzfunktionsstörungen, neurologische Toxizität und hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) sein.
• Risikofaktoren für ein schweres CRS sind eine hohe Tumorlast vor der Infusion, eine aktive Infektion und ein frühes Auftreten von Fieber oder anhaltendes Fieber nach 24 Stunden einer symptomatischen Behandlung.
• Die Ciltacabtagene autoleucel-Infusion muss aufgeschoben werden, wenn schwerwiegende Nebenwirkungen aus vorangegangenen Therapien, eine rasche Krankheitsprogression oder eine klinisch relevante aktive Infektion vorliegen.
• Eine angemessene prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionen muss erfolgen.
• Die Verfügbarkeit von mindestens einer Dosis Tocilizumab zur Anwendung im Falle eines CRS muss vor der Infusion sichergestellt werden.
• Patienten sollen täglich für 14 Tage nach der Ciltacabtagene autoleucel-Infusion und dann regelmäßig für weitere zwei Wochen auf Anzeichen und Symptome eines CRS überwacht werden.
• Bei den ersten Anzeichen eines CRS muss der Patient sofort hinsichtlich einer stationären Krankenhausaufnahme untersucht werden.

Alternativen

Siehe CAR-T-Zell-Therapeutika