Ciltacabtagen autoleucel

Anwendung

Ciltacabtagen autoleucel (Cilta-cel; Carvykti) ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens eine Therapien erhalten haben, darunter einen Immunmodulator und einen Proteasom-Inhibitor, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten und gegenüber Lenalidomid gefraktär sind.

Anwendungsart:

Die CAR-T-Therapie wird Patienten-spezifisch entwickelt und in Form einer einmaligen intravenösen Infusion verabreicht. Vor der Infusion erfolgt zudem eine Lymphozytendepletion mit Cyclophosphamid und Fludarabin. Die Cilta-cel-Infusion soll 5 bis 7 Tage nach Beginn des Behandlungsschemas zur Lymphozytendepletion erfolgen. 30 bis 60 Minuten vor der Infusion sollen Patienten eine Prämedikation folgender Arzneimittel erhalten bestehend aus einem:

• Antipyretikum (650 bis 1.000 mg orales oder intravenöses Paracetamol)
• Antihistaminikum (25 bis 50 mg orales oder intravenöses Diphenhydramin oder Äquivalent).

Die Anwendung prophylaktischer systemischer Kortikosteroide soll vermieden werden, da sie die Wirkung von Carvykti beeinträchtigen können.

Wirkmechanismus

Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) ist eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie (CAR-T), die zur Behandlung von bestimmten Formen des multiplen Myeloms eingesetzt wird. Der Wirkmechanismus von Cilta-cel basiert auf der genetischen Modifikation von T-Zellen des Patienten, um sie spezifisch gegen Krebszellen zu richten.

Genetische Modifikation:

Patienteneigene T-Zellen werden extrahiert und genetisch so verändert, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren. Dieser CAR ist spezifisch für das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA), ein Protein, das auf der Oberfläche von Myelomzellen überexprimiert wird.

Bindung an Zielzellen:

Nach der Rückführung der modifizierten T-Zellen in den Patienten bindet der CAR auf den T-Zellen spezifisch an das BCMA-Protein auf den Myelomzellen.

Aktivierung und Zytotoxizität:

Die Bindung des CAR an BCMA aktiviert die T-Zellen und induziert eine starke zytotoxische Reaktion, die zur Zerstörung der Myelomzellen führt.

Durch diesen Prozess kann Cilta-cel die Krebszellen gezielt angreifen und eliminieren, was zu einer Reduktion der Tumorlast und potenziell zu einer Verbesserung des klinischen Zustands des Patienten führt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die Pharmakokinetik wurde nach einmaliger intravenöser Infusion bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom untersucht.
• Nach der Infusion zeigt sich eine charakteristische initiale Expansionsphase der CAR-T-Zellen im peripheren Blut.
• Der maximale Nachweis der CAR-Transgene wird nach einem medianen tmax von etwa 13 Tagen erreicht, wobei eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität besteht.

Verteilung

• Nach der Expansion folgt eine Persistenzphase mit nachweisbaren CAR-T-Zellen über einen längeren Zeitraum.
• Nachweisbare CAR-Transgenspiegel im Knochenmark belegen eine Verteilung aus dem systemischen Kreislauf in das Zielgewebe.
• Die Konzentrationen im Knochenmark nehmen im Verlauf ähnlich wie im Blut ab und zeigen ebenfalls eine hohe interindividuelle Variabilität.

Metabolismus

• Nach einer einmaligen Infusion weist Cita-cel eine initiale Expansionsphase auf, gefolgt von einer raschen und anschließend langsameren Abnahme der CAR-Transgenspiegel.

Elimination

• Die Abnahme der CAR-T-Zell-Exposition erfolgt zeitabhängig durch Verlust der Zellpersistenz.
• Im Median kehrten die CAR-Transgenspiegel im peripheren Blut etwa 100 Tage nach der Infusion auf das Ausgangsniveau vor der Behandlung zurück, mit einer Spannweite von mehreren Wochen bis zu etwa einem Jahr.
• Die terminale Abnahme ist durch eine lange und variable Persistenzphase gekennzeichnet.

Besondere Patientengruppen

• Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf C_max oder AUC in den ersten 28 Tagen nach der Infusion.
• Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung zeigten sich vergleichbare Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• Auch bei leichter Leberfunktionsstörung waren die pharmakokinetischen Parameter mit denen von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar.

Dosierung

Die Behandlung besteht aus einer Einzeldosis zur Infusion, die eine Dispersion von CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen in einem Infusionsbeutel enthält. Die Zieldosis beträgt 0,75 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (aber nicht mehr als 1,0 × 10⁸ CAR-positive lebensfähige T-Zellen).

• Patienten mit einem Gewicht von 100 kg und darunter: 0,5 – 1,0 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T- Zellen pro kg Körpergewicht.
• Patienten mit einem Gewicht über 100 kg: 0,5 – 1,0 × 10⁸ CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Gewicht).

Weitere Informationen zur Dosis finden Sie im beiliegenden Chargeninformationsblatt (LIS, Lot Information Sheet).

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Ciltacabtagen autoleucel auftreten können, zählen:

• Bakterielle Infektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Virusinfektionen sowie Pneumonien
• Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie sowie Koagulopathie
• Hypogammaglobulinämie und Zytokinfreisetzungssyndrom
• Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypoalbuminämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie sowie Hyperferritinämie
• verminderter Appetit
• Enzephalopathie, Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom, motorische Funktionsstörung, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen und Schlafstörungen
• Tachykardie
• Hypotonie, Hypertonie
• Hypoxie, Dyspnoe und Husten
• Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation
• Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
• Fieber, Fatigue, Schüttelfrost, Ödem und Schmerzen 
• Transaminasenerhöhung und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Ciltacabtagen autoleucel auftreten können, umfassen:

• Sepsis, Gastroenteritis, Harnwegsinfektion und Pilzinfektion
• Sekundäres Malignom mit myeloidem Ursprung
• Febrile Neutropenie und Lymphozytose
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• Infusionsbedingte Reaktionen
• Delirium und Persönlichkeitsveränderungen
• Aphasie, Hirnnervenlähmungen, Parese, Ataxie, Tremor, Neurotoxizität und periphere Neuropathie
• Herzrythmusstörungen
• Thrombose und Kapillarlecksyndrom
• Abdominalschmerz und immunvermittelte Enterokolitis
• Hyperbilirubinämie
• Hautausschlag
• Nierenversagen
• C-reaktives Protein (CRP) und alkalische Phosphatase erhöht

Wechselwirkungen

In den klinischen Studien mit Carvykti benötigten einige Patienten Tocilizumab, Kortikosteroide und/oder Anakinra zur Behandlung eines CRS. Carvykti expandiert und persistiert nach der Anwendung von Tocilizumab weiter.

• Bei mit Tocilizumab behandelten Patienten waren C_max und AUC_0-28d von Carvykti um 81 % bzw. 72 % höher als bei Patienten, die kein Tocilizumab erhielten.
• Bei Patienten, die Kortikosteroide erhielten, waren die C_max und AUC_0-28d um 75 % bzw. 112 % höher als bei Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten.
• Darüber hinaus wiesen Patienten, die Anakinra erhielten, eine um 41 % bzw. 72 % höhere Cmax und AUC_0–28d auf als Patienten, die kein Anakinra erhielten.

Als Vorsichtsmaßnahme wird eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphozytendepletierenden Chemotherapie, während der Behandlung mit Carvykti und bis zur Erholung des Immunsystems nach der Behandlung mit Carvykti nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Ciltacabtagene autoleucel darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Darüber hinaus sind die Gegenanzeigen der lymphozytendepletierenden Chemotherapie und der unterstützenden Therapie zu beachten.

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Ciltacabtagen autoleucel bei Schwangeren liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt. Ob der Wirkstoff die Plazenta passiert und potenziell schädliche Effekte auf den Fetus ausübt, ist nicht bekannt.

Aus diesem Grund wird die Anwendung während der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Empfängnisverhütung nicht empfohlen. Schwangere sind darüber aufzuklären, dass ein mögliches Risiko für das ungeborene Kind besteht. Eine Schwangerschaft nach einer Therapie mit Ciltacabtagen autoleucel sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Bei Schwangeren, die mit Ciltacabtagen autoleucel behandelt wurden, kann eine Hypogammaglobulinämie auftreten. Daher sollte bei Neugeborenen exponierter Mütter eine Bestimmung der Immunglobulinspiegel erwogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ciltacabtagen autoleucel in die Muttermilch übergeht. Stillende Frauen sind über ein potenzielles Risiko für den Säugling zu informieren. Die Entscheidung über das Fortführen oder Unterbrechen des Stillens nach der Behandlung ist gemeinsam mit dem behandelnden Arzt zu treffen. Nach der Anwendung von Ciltacabtagen autoleucel muss die Entscheidung, ob gestillt werden soll, mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Ciltacabtagen autoleucel kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen stark beeinträchtigen. Aufgrund des Risikos neurologischer Ereignisse besteht insbesondere in den ersten acht Wochen nach der Infusion die Möglichkeit von Bewusstseinsstörungen oder Koordinationsbeeinträchtigungen. Patienten sind darauf hinzuweisen, in diesem Zeitraum sowie bei erneutem Auftreten neurologischer Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine gefährlichen Tätigkeiten auszuüben, einschließlich des Bedienens schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Ciltacabtagen autoleucel zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Für zellbasierte Arzneimittel ist eine vollständige Rückverfolgbarkeit sicherzustellen. Arzneimittelbezeichnung, Chargenkennzeichnung und Patientenidentität müssen über einen Zeitraum von 30 Jahren dokumentiert werden.
• Ausschließlich autologe Anwendung: Ciltacabtagen autoleucel ist ausschließlich zur autologen Anwendung bestimmt. Eine Verabreichung an andere Patienten ist unzulässig. Vor der Infusion ist die eindeutige Übereinstimmung zwischen dem Patienten und dem Produkt zu prüfen.
• Voraussetzungen vor der Infusion: Die Infusion ist aufzuschieben bei klinisch relevanten aktiven Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen, höhergradigen nicht hämatologischen Toxizitäten nach der Lymphozytendepletion oder aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung. Auch eine unzureichende Organfunktion kann das Risiko schwerer Nebenwirkungen erhöhen.
• Schnell fortschreitende Erkrankung: Bei Patienten mit rasch progredientem Krankheitsverlauf kann der Nutzen der Therapie eingeschränkt sein. Das Risiko eines frühen Versterbens während der Bridging-Therapie ist zu berücksichtigen.
• Engmaschige Überwachung nach der Infusion: Nach der Infusion ist eine tägliche Überwachung über mindestens 14 Tage in einer qualifizierten Einrichtung erforderlich, gefolgt von einer weiteren engmaschigen Kontrolle über mindestens zwei Wochen. Die Patienten sollen sich für mindestens vier Wochen in erreichbarer Nähe des Behandlungszentrums aufhalten.
• Zytokinfreisetzungssyndrom: Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) tritt sehr häufig auf und kann lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen. Typische Symptome sind Fieber, Hypotonie, Hypoxie und Organfunktionsstörungen. Die Verfügbarkeit von Tocilizumab muss vor der Infusion sichergestellt sein. Bei ersten Anzeichen eines CRS ist unverzüglich eine stationäre Abklärung und leitliniengerechte Therapie einzuleiten.
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose: Ein CRS kann mit einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) assoziiert sein, die mit einem erhöhten Risiko schwerer Blutungen einhergeht. Bei schwerem oder therapierefraktärem Verlauf ist eine gezielte Abklärung erforderlich.
• Neurologische Toxizitäten: Neurologische Ereignisse sind häufig und können verzögert auftreten. Dazu zählen das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), Bewegungsstörungen, neurokognitive Defizite, Parkinsonismus, Guillain-Barré-Syndrom, periphere Neuropathien und Hirnnervenlähmungen. Bei neurologischen Symptomen ist eine sofortige Abklärung und gegebenenfalls intensivmedizinische Behandlung erforderlich.
• Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom: ICANS kann unabhängig vom CRS auftreten und sich durch Sprachstörungen, Bewusstseinsveränderungen oder Enzephalopathie äußern. Eine frühzeitige Erkennung und aggressive Behandlung sind entscheidend.
• Bewegungsstörungen und Parkinsonismus: Es wurden verzögert einsetzende Bewegungs- und Persönlichkeitsveränderungen beschrieben, die in Einzelfällen zu erheblicher Funktionseinschränkung führten. Eine kausale Therapie ist bislang nicht etabliert. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome von Parkinsonismus überwacht werden.
• Zytopenien: Nach der Therapie treten häufig anhaltende oder rezidivierende Zytopenien auf. Blutbildkontrollen sind erforderlich. Myeloische Wachstumsfaktoren sollen in den ersten Wochen nach der Infusion vermieden werden.
• Schwere Infektionen: Es besteht ein erhöhtes Risiko für schwere, potenziell tödliche Infektionen, einschließlich COVID-19. Eine prophylaktische antiinfektive Therapie und engmaschige Überwachung sind notwendig.
• Virusreaktivierungen: Reaktivierungen des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder JC-Virus mit Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie wurden berichtet. Ein Screening auf relevante Virusinfektionen ist vor Zellgewinnung obligatorisch.
• Hypogammaglobulinämie: Nach der Therapie kann es zu einer anhaltenden Hypogammaglobulinämie kommen. Immunglobulinspiegel sind zu überwachen, bei IgG < 400 mg/dl ist eine Substitution einzuleiten.
• Immunvermittelte Enterokolitis: Es kann zu einer verzögert auftretenden immunvermittelten Enterokolitis kommen, in schweren Fällen mit gastrointestinaler Perforation.
• Sekundäre Malignome: Nach CAR-T-Zell-Therapien wurden sekundäre Malignome, einschließlich T‑Zell-Malignomen und myeloischer Malignome, berichtet. Eine lebenslange Nachbeobachtung ist erforderlich.
• Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie: Ein MDS und eine AML traten nach der Behandlung auf, auch mit tödlichem Ausgang.
• Interferenz mit HIV-Tests: Aufgrund genetischer Sequenzüberschneidungen kann es in Nukleinsäuretests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) zu falsch positiven Ergebnissen kommen.
• Spendeverbot: Patienten dürfen nach der Behandlung kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen spenden.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Während oder nach der Infusion können allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie auftreten, unter anderem durch DMSO oder Kanamycin-Rückstände. Eine Überwachung über mindestens zwei Stunden nach der Infusion ist erforderlich.
• Langzeitnachbeobachtung: Zur Erfassung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit ist eine strukturierte Nachbeobachtung, in der Regel im Rahmen eines Registers, vorgesehen.
• Virusreaktivierungen: Reaktivierungen des Hepatitis‑B‑Virus (HBV) sowie des John‑Cunningham-(JC)-Virus wurden berichtet. Eine JC‑Virus-Reaktivierung kann zu einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen; auch tödliche Verläufe wurden beobachtet. Ein Screening auf relevante Virusinfektionen ist vor der Zellgewinnung obligatorisch.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere CAR-T-Zell-Therapien als Alternative in Frage:

• Axicabtagen-Ciloleucel
• Brexucabtagen-Autoleucel
• Idecabtagen-Vicleucel
• Lisocabtagen-Maraleucel
• Tisagenlecleucel