Clostridium botulinum

Anwendung

Indikationen

Botulinumtoxin Typ A wird zur symptomatischen Behandlung folgender neurologischer Erkrankungen angewendet:

• fokale Spastizität des Fußgelenks und Fußes bei gehfähigen Patienten mit infantiler Zerebralparese ab zwei Jahren als Ergänzung zur Rehabilitationstherapie
• fokale Spastizität des Handgelenks und der Hand bei erwachsenen Patienten nach Schlaganfall
• fokale Spastizität des Fußgelenks und des Fußes bei erwachsenen Patienten nach Schlaganfall
• Blepharospasmus, hemifazialer Spasmus und koexistierende fokale Dystonien
• zervikale Dystonie (Torticollis spasmodicus)
• Linderung der Symptome bei erwachsenen Patienten mit chronischer Migräne (Kopfschmerzen an ≥ 15 Tagen pro Monat, davon mindestens 8 Tage mit Migräne), die auf eine prophylaktische Migräne-Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

Botulinumtoxin Typ A wird außerdem zur Behandlung folgender Blasenfunktionsstörungen angewendet:

• idiopathische überaktive Blase mit Harninkontinenz, imperativem Harndrang und Pollakisurie bei Erwachsenen, die auf Anticholinergika nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben
• Harninkontinenz bei Erwachsenen mit neurogener Detrusorhyperaktivität bei neurogener Blase infolge einer stabilen subzervikalen Rückenmarksverletzung oder Multipler Sklerose

Im dermatologischen Indikationsbereich wird Botulinumtoxin Typ A bei starker, fortbestehender primärer Hyperhidrosis axillaris angewendet, die mit topischer Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Anwendungsart

Botulinumtoxin Typ A ist als Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in unterschiedlichen Stärken pro Durchstechflasche erhältlich. Die Rekonstitution erfolgt ausschließlich mit steriler, unkonservierter 0,9 %iger Natriumchloridlösung. Die Applikation erfolgt je nach Indikation intramuskulär, intradetrusoral (zystoskopisch geführt) oder intradermal. Eine Lokalisierung der Zielmuskeln mittels EMG-Ableitung, Nervenstimulation oder Sonografie wird bei den meisten neurologischen Indikationen empfohlen. Die Anwendung ist Ärzten mit geeigneter Qualifikation und Erfahrung in der Behandlung der jeweiligen Indikation vorbehalten. Botulinumtoxin-Einheiten sind nicht zwischen Präparaten übertragbar, da die Einheitendefinition je nach Präparat unterschiedlich ist.

Wirkmechanismus

Botulinumtoxin Typ A bindet nach Injektion hochaffin an spezifische Oberflächenrezeptoren präsynaptischer cholinerger Nervenendigungen. Über einen rezeptorvermittelten Endozytoseprozess gelangt die leichte Kette des Toxins in das Zytosol, wo sie das SNARE-Protein SNAP-25 proteolytisch spaltet. SNAP-25 ist für die Fusion acetylcholinhaltiger Vesikel mit der präsynaptischen Membran essenziell. Die Hemmung der Acetylcholin-Freisetzung führt an der motorischen Endplatte zur schlaffen Lähmung des injizierten Muskels, an cholinerg innervierten ekkrinen Schweißdrüsen zur Reduktion der Schweißproduktion und am M. detrusor vesicae zur Hemmung der Detrusoraktivität. Zusätzlich werden afferente Neurotransmitter und sensorische Bahnen gehemmt, was bei der Behandlung der chronischen Migräne zur Unterdrückung der peripheren und möglicherweise zentralen Sensibilisierung beiträgt. Der klinische Wirkungseintritt erfolgt innerhalb von zwei bis drei Tagen, das Wirkmaximum wird fünf bis sechs Wochen nach Injektion erreicht. Die Wiederherstellung der Impulsübertragung erfolgt durch Aussprossung neuer Nervenendigungen und deren Reinnervation der motorischen Endplatten innerhalb von etwa 12 Wochen.

Pharmakokinetik

Resorption

Aufgrund der Molekülgröße und des lokalen Wirkprinzips wurden keine klassischen Resorptionsstudien mit Botulinumtoxin Typ A durchgeführt. In Tierstudien zeigte sich nach intramuskulärer Injektion eines radiomarkierten Toxin-Komplexes eine langsame Diffusion in den injizierten Muskel.

Verteilung

• Therapeutische Dosen werden nur in geringem Umfang systemisch verteilt
• Im Muskel beträgt die lokale Halbwertszeit des markierten Materials etwa zehn Stunden
• An der Injektionsstelle bindet das Toxin an große Proteinmoleküle
• Im Plasma erfolgt die Bindung an kleinere Moleküle als Hinweis auf raschen systemischen Abbau

Metabolismus

Botulinumtoxin Typ A wird vermutlich durch Proteasen abgebaut, die Molekülkomponenten gelangen in den normalen Aminosäure-Stoffwechsel.

Elimination

• Renale Ausscheidung von etwa 60 % der applizierten Radioaktivität innerhalb von 24 Stunden im Tiermodell
• Eine systemische Akkumulation wurde nicht beobachtet

Besondere Hinweise

• In klinischen Studien wurde mittels Einzelfaser-EMG-Technik eine erhöhte elektrophysiologische neuromuskuläre Aktivität auch in Muskeln entfernt von der Injektionsstelle nachgewiesen, ohne dass klinische Symptome auftraten
• Studien zur Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion liegen nicht vor
• Spezifische pharmakokinetische Daten zu Kindern und Jugendlichen sowie zu älteren Patienten wurden nicht erhoben

Dosierung

Die Dosierung von Botulinumtoxin Typ A unterscheidet sich erheblich je nach Indikation und individuellem klinischem Bild. Pro Injektionsstelle und behandeltem Muskel sind die indikationsspezifischen Höchstdosen einzuhalten.

• Fokale Spastizität der oberen Extremitäten bei Erwachsenen nach Schlaganfall: bis zu 240 Einheiten, aufgeteilt auf die betroffenen Hand-, Handgelenks-, Finger- und Daumenmuskeln.
• Fokale Spastizität der unteren Extremitäten bei Erwachsenen nach Schlaganfall: 300 bis 400 Einheiten, aufgeteilt auf bis zu sechs Muskeln (M. gastrocnemius, M. soleus, M. tibialis posterior, M. flexor hallucis longus, M. flexor digitorum longus und M. flexor digitorum brevis).
• Pädiatrische Spastizität der unteren Extremitäten: 4 bis 8 Einheiten/kg Körpergewicht, maximal 300 Einheiten pro Sitzung beziehungsweise 340 Einheiten bei Behandlung beider unterer Extremitäten in einem Intervall von 12 Wochen.
• Blepharospasmus und hemifazialer Spasmus: initial 1,25 bis 2,5 Einheiten pro Injektionsstelle in M. orbicularis oculi, maximal 25 Einheiten pro Auge und 100 Einheiten alle 12 Wochen.
• Zervikale Dystonie: initial maximal 200 Einheiten insgesamt, pro Injektionsstelle nicht mehr als 50 Einheiten, in den M. sternocleidomastoideus nicht mehr als 100 Einheiten; maximale Gesamtdosis 300 Einheiten pro Behandlung.
• Chronische Migräne: 155 bis 195 Einheiten als 0,1-ml-Injektionen (5 Einheiten pro Stelle) an 31 bis 39 Stellen, verteilt auf sieben spezifische Kopf- und Nackenmuskelbereiche (M. corrugator, M. procerus, M. frontalis, M. temporalis, M. occipitalis, zervikale paraspinale Muskulatur, M. trapezius). Wiederholungsintervall alle 12 Wochen.
• Überaktive Blase: 100 Einheiten als 20 Injektionen à 0,5 ml in den M. detrusor vesicae unter Aussparung des Trigonum vesicae und des Blasengrundes.
• Neurogene Detrusorhyperaktivität: 200 Einheiten als 30 Injektionen à 1 ml in den M. detrusor vesicae.
• Primäre Hyperhidrosis axillaris: 50 Einheiten intradermal pro Achselhöhle, gleichmäßig an mehreren etwa 1 bis 2 cm auseinanderliegenden Stellen.
• Maximale kumulative Dosis: Bei erwachsenen Patienten darf die kumulative Dosis in einem Zeitraum von 12 Wochen 400 Einheiten nicht überschreiten, auch bei gleichzeitiger Behandlung mehrerer Indikationen.
• Wiederholungsintervalle: In der Regel frühestens nach 12 Wochen; bei Hyperhidrosis axillaris nicht häufiger als alle 16 Wochen.
• Ältere Patienten: Keine spezielle Dosisanpassung erforderlich. Initial sollte die niedrigste empfohlene Dosis verwendet werden.

Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil ist abhängig von Injektionsort und Indikation. Generell treten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Tage nach Injektion auf, sind meist vorübergehend, können jedoch mehrere Monate andauern. Lokale Muskelschwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung dar. Lokale Reaktionen wie Schmerzen, Druckschmerz, Schwellung, Ödem, Erythem, Blutungen oder Hämatome im Bereich der Injektionsstelle können bei allen Anwendungen auftreten.

Sehr häufig

• Augenlidptosis (Blepharospasmus, hemifazialer Spasmus, Dystonien)
• Dysphagie, muskuläre Schwäche, Schmerz (zervikale Dystonie)
• Harnwegsinfektion und Dysurie (überaktive Blase)
• Harnwegsinfektion, Bakteriurie, erhöhte Restharnmenge nach Blasenentleerung und Harnretention (neurogene Detrusorhyperaktivität)
• Schmerzen an der Injektionsstelle (Hyperhidrosis axillaris)

Häufig

• Hautausschlag, muskuloskelettale Steifigkeit, Gangstörung, Sturz (Spastizität der Extremitäten)
• Keratitis punctata, Lagophthalmus, trockenes Auge, Photophobie, Augenreizung, Tränensekretion, Ekchymose, Gesichtsödem (Blepharospasmus)
• Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Asthenie, grippeähnliche Erkrankung (zervikale Dystonie)
• Migräne einschließlich Migräneverschlimmerung, Augenlidptosis, Pruritus, Nackenschmerzen, Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelverspannung (chronische Migräne)
• Bakteriurie, Harnretention, Pollakisurie, Leukozyturie, erhöhte Restharnmenge nach Blasenentleerung (überaktive Blase)
• Schlaflosigkeit, Obstipation, Muskelkrämpfe, Hämaturie, Dysurie, Blasendivertikel, Ermüdung, Gangstörung, autonome Dysreflexie, Sturz (neurogene Detrusorhyperaktivität)
• Hyperhidrosis außerhalb der Achselhöhlen, abnormaler Hautgeruch, Pruritus, subkutaner Knoten, Alopezie, Parästhesie, Hitzewallungen (Hyperhidrosis axillaris)

Klinisch bedeutsame seltene Nebenwirkungen (Gelegentlich bis sehr selten / Post-Marketing)

• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Serumkrankheit und Urtikaria
• Iatrogener Botulismus durch Ausbreitung der Toxinwirkung mit Dysphagie, Sprech- und Atemstörungen
• Aspirationspneumonie, Atemdepression und respiratorische Insuffizienz (zum Teil mit tödlichem Ausgang), insbesondere bei Patienten mit Dysphagie oder neurologischen Schwächezuständen
• Ulzerative Keratitis und Hornhautperforation durch reduziertes Blinzeln (bei Blepharospasmus)
• Engwinkelglaukom (nach Behandlung von Blepharospasmus aufgrund der anticholinergen Toxinwirkung)
• Krampfanfälle, insbesondere bei prädisponierten pädiatrischen Patienten mit Zerebralparese
• Arrhythmien und Myokardinfarkt (vereinzelt mit tödlichem Ausgang)
• Mephisto-Effekt (seitliche Anhebung der Augenbrauen) bei chronischer Migräne

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Botulinumtoxin Typ A zu beachten:

• Aminoglykosid-Antibiotika und Spectinomycin: theoretisch potenzierte Toxinwirkung durch Beeinflussung der neuromuskulären Reizleitung
• Neuromuskuläre Blocker: verstärkte Muskelschwäche möglich, Kombination mit besonderer Vorsicht
• Andere Botulinumtoxin-Serotypen: bei Verabreichung innerhalb weniger Monate kann sich eine übersteigerte neuromuskuläre Schwäche entwickeln; Anwendung erst nach Abklingen der Vortoxin-Wirkung
• Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien: erhöhtes Blutungsrisiko bei Blaseninjektionen; Thrombozytenaggregationshemmer mindestens drei Tage vor der Injektion pausieren, Antikoagulation angemessen anpassen

Klinisch relevante Wechselwirkungen wurden bislang nicht systematisch untersucht oder berichtet.

Kontraindikationen

Botulinumtoxin Typ A darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Botulinumtoxin Typ A oder einen der sonstigen Bestandteile
• Infektionen an den vorgesehenen Injektionsstellen
  Bei Anwendung in Blasenindikationen gelten zusätzlich folgende Kontraindikationen:
• Harnwegsinfekt zum Behandlungszeitpunkt
• akuter Harnverhalt zum Behandlungszeitpunkt bei Patienten, die nicht routinemäßig katheterisieren
• Patienten, die nicht willens oder fähig sind, nach der Behandlung gegebenenfalls einen Katheter zu verwenden

Schwangerschaft

Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Botulinumtoxin Typ A bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität mit verminderten fetalen Körpergewichten, verzögerter Skelettossifikation und Aborten bei Kaninchen gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Botulinumtoxin Typ A darf in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nur bei zwingender Indikation angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Botulinumtoxin Typ A in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Botulinumtoxin Typ A während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Botulinumtoxin Typ A kann Asthenie, Muskelschwäche, Schwindelgefühl und Sehstörungen hervorrufen, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden kann. Patienten sind entsprechend aufzuklären.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Botulinumtoxin Typ A zu beachten:

• Iatrogener Botulismus und Ausbreitung der Toxinwirkung: Nach Injektion von Botulinumtoxin-Präparaten wurden Fälle von iatrogenem Botulismus gemeldet. Nebenwirkungen durch Ausbreitung des Toxins an vom Applikationsort entfernte Stellen – einschließlich Dysphagie, Pneumonie und ausgeprägter Schwächezustände – können Stunden bis Wochen nach der Injektion auftreten und tödlich verlaufen. Patienten und Pflegepersonen müssen darauf hingewiesen werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen einer Ausbreitung der Toxinwirkung wie Doppeltsehen, verschwommenes Sehen, herabhängende Augenlider, Schluck-, Sprech- oder Atemstörungen oder übermäßige Muskelschwäche auftreten (PRAC-Empfehlung; CMDh-Beschluss vom 18.09.2025).
• Neuromuskuläre Erkrankungen: Bei Patienten mit subklinischen oder klinischen Anzeichen einer gestörten neuromuskulären Reizleitung wie Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, amyotropher Lateralsklerose oder motorischer Neuropathie nur unter strengster Indikationsstellung und fachärztlicher Überwachung anwenden. Diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko für klinisch signifikante systemische Wirkungen einschließlich schwerer Dysphagie und respiratorischer Beeinträchtigung.
• Dosis und Häufigkeit: Empfohlene Dosierungen und Häufigkeiten dürfen aufgrund des Risikos von Überdosierung, übersteigerter Muskelschwäche und Bildung neutralisierender Antikörper nicht überschritten werden. Bislang unbehandelte Patienten sollten initial die niedrigste empfohlene Dosis erhalten.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Selten wurden schwerwiegende Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, Serumkrankheit, Urtikaria, Weichteilödem und Dyspnoe berichtet. Bei Auftreten sind keine weiteren Injektionen zu verabreichen und eine sofortige medikamentöse Therapie, z. B. mit Epinephrin, ist einzuleiten.
• Anatomie und Injektionstechnik: Vor der Injektion ist der Arzt verpflichtet, sich mit der Anatomie des Patienten und chirurgisch bedingten Veränderungen vertraut zu machen. Injektionen in der Nähe der Lunge können einen Pneumothorax verursachen.
• Nicht-zugelassene Anwendung: Bei nicht-zugelassener Injektion in Speicheldrüsen, orolingualen Rachenraum, Speiseröhre oder Magen wurden schwerwiegende, teils tödliche Ereignisse berichtet.
• Antikörperbildung: Häufigere Injektionen oder höhere Dosen können die Inzidenz neutralisierender Antikörper erhöhen und die Wirksamkeit vermindern. Die niedrigste Wirkdosis und der größtmögliche klinisch vertretbare Zeitraum zwischen den Injektionen sind anzustreben.
• Blepharospasmus: Vermindertes Blinzeln kann zu Hornhautschäden bis hin zur Hornhautulzeration führen. Bei Patienten mit Risiko für Engwinkelglaukom (z. B. anatomisch enge Kammerwinkel) ist Vorsicht aufgrund der anticholinergen Toxinwirkung geboten.
• Zervikale Dystonie: Dysphagien treten sehr häufig auf und können bis zu fünf Monate andauern. Eine bilaterale Injektion des M. sternocleidomastoideus ist zu vermeiden; die Begrenzung auf weniger als 100 Einheiten in diesen Muskel senkt das Dysphagie-Risiko.
• Chronische Migräne: Sicherheit und Wirksamkeit bei episodischer Migräne, chronischen Spannungskopfschmerzen oder medikamenteninduzierten Kopfschmerzen sind nicht erwiesen.
• Blasenindikationen: Prophylaktische Antibiotikagabe ein bis drei Tage vor, am Tag der und ein bis drei Tage nach der Behandlung empfohlen. Bei nicht-katheterisierenden Patienten regelmäßige Restharnkontrolle ab Woche 2 bis 12 nach Behandlung. Männer mit überaktiver Blase und Anzeichen einer Harnabflussstörung dürfen nicht behandelt werden. Bei neurogener Detrusorhyperaktivität kann eine autonome Dysreflexie auftreten, die sofortige medizinische Versorgung erfordern kann.
• Primäre Hyperhidrosis axillaris: Sekundäre Hyperhidrosis-Ursachen wie Hyperthyreose oder Phäochromozytom sind vor der Behandlung auszuschließen.
• Kinder und Jugendliche: Nach Markteinführung wurden bei Kindern mit schwerer Zerebralparese vereinzelt Todesfälle nach Botulinumtoxin-Behandlung berichtet, häufig in Zusammenhang mit Aspirationspneumonie. Bei pädiatrischen Patienten mit ausgeprägten neurologischen Schwächezuständen, Dysphagie oder Vorgeschichte einer Aspirationspneumonie ist äußerste Vorsicht geboten.
• Rückverfolgbarkeit: Bezeichnung und Chargennummer des angewendeten Präparats sind eindeutig zu dokumentieren. Botulinumtoxin-Einheiten sind nicht von einem Präparat auf andere übertragbar.
• Kardiovaskuläre Ereignisse: Über Arrhythmien und Herzinfarkte, einige mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet. Risikofaktoren wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind zu beachten.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Botulinumtoxin Typ A kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Botulinumtoxin Typ B – alternatives Neurotoxin zur Behandlung der zervikalen Dystonie, insbesondere bei Resistenz gegen Botulinumtoxin Typ A
• Baclofen und Tizanidin – orale Antispastika zur Behandlung der generalisierten Spastizität
• Topiramat, Propranolol, Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab – orale beziehungsweise CGRP-Antikörper-basierte Migräneprophylaxe
• Mirabegron sowie Anticholinergika wie Solifenacin, Tolterodin oder Oxybutynin – medikamentöse Optionen bei überaktiver Blase
• Glycopyrroniumbromid und Methenamin sowie Iontophorese mit Leitungswasser – Optionen bei primärer Hyperhidrosis axillaris