Concizumab

Anwendung

Concizumab wird angewendet bei:

• Hämophilie A mit Hemmkörpern: Zur Routineprophylaxe von Blutungen bei Patienten ab 12 Jahren mit angeborenem Faktor-VIII-Mangel und Inhibitoren.
• Hämophilie B mit Hemmkörpern: Zur Routineprophylaxe von Blutungen bei Patienten ab 12 Jahren mit angeborenem Faktor-IX-Mangel und Inhibitoren.

Anwendungsart

Concizumab wird als Injektion über einen vorgefertigten Pen im Bereich des Bauchs oder Oberschenkels subkutan appliziert. Nach entsprechender Schulung durch medizinisches Personal kann der Patient die Injektion selbst durchführen. 

Wirkmechanismus

Concizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gezielt an den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) bindet und dessen hemmende Wirkung auf Faktor Xa (FXa) blockiert.

TFPI reguliert physiologisch den extrinsischen Weg der Gerinnung, indem es den TF-FVIIa/FXa-Komplex hemmt. Durch die Blockade von TFPI wird die Aktivität von FXa erhöht, was zur Verstärkung der Thrombinbildung führt. Thrombin ist zentral für die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin und die Bildung eines stabilen Gerinnsels.

Concizumab wirkt somit unabhängig von den klassischen Kofaktoren FVIII oder FIX und stellt die Funktion der Gerinnungskaskade auch bei Vorliegen von Hemmkörpern wieder her. Die Aktivierung des extrinsischen Gerinnungspfads wird durch Concizumab verlängert und ermöglicht eine ausreichende Hämostase trotz inhibierter intrinsischer Gerinnungsfaktoren.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Concizumab:

Resorption

• Tmax liegt zwischen 8 und 99 Stunden (ca. 4 Tage) nach subkutaner Gabe
• Systemische Exposition steigt überproportional mit der Dosis (nichtlinear)

Verteilung

• Verteilung typischerweise im extrazellulären Raum
• Kein spezifisches Verteilungsvolumen angegeben

Elimination

• Duale Elimination: nichtlinear (über TFPI-Bindung, sog. TMDD) bei niedriger Konzentration; linear bei höheren Konzentrationen im Steady State
• Terminale Halbwertszeit: 39 bis 195 Stunden (1,6 bis 8,1 Tage)

Dosierung

Die Dosierung von Concizumab kann wie folgt erfolgen:

Behandlungsstart (Tag 1): 

• Aufsättigungsdosis: 1 mg/kg Körpergewicht einmalig subkutan

Initiale Erhaltungsphase (Tag 2)

• Tägliche Dosis: 0,20 mg/kg Körpergewicht einmalig täglich subkutan
• Gilt bis zur Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis

Individuelle Erhaltungsdosis (ab 4. Woche)

Festgelegt durch Concizumab-Plasmakonzentration:

• <200 ng/ml: 0,25 mg/kg/Tag
• 200 bis 4.000 ng/ml: 0,20 mg/kg/Tag
• >4.000 ng/ml: 0,15 mg/kg/Tag

Besonderheiten

• Dosisanpassung notwendig bei z. B. veränderten Körpergewicht, vermehrten Blutungen oder neuen Risikofaktoren
• Fertigpens in vier Stärken (15, 60, 150, 300 mg) mit Dosisschritten je nach Stärke
• Die injizierbare Dosis wird auf den nächsten möglichen Wert des gewählten Fertigpens angepasst.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen von Concizumab (≥10 %) sind:

• Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Rötung, Hämatom, blauer Fleck)

Andere Nebenwirkungen wie Überempfindlichkeit oder thrombotische Komplikationen treten seltener auf.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Concizumab zu beachten:

• Es liegen bislang keine klinischen Wechselwirkungsstudien mit Concizumab vor.
• Bypassing-Präparate: In-vitro-Studien mit rFVIIa, aPCC, rFVIII und rFIX zeigten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen.
• Tierstudien mit rFVIIa: In Kombination mit Concizumab kam es bei Affen auch bei mehrfachen Hochdosen nicht zu Thrombosen.
• Anwendung bei Durchbruchblutungen: Bypassing-Präparate (z. B. rFVIIa, aPCC) können bei Bedarf zusätzlich eingesetzt werden – dabei gelten die jeweiligen Fachinformationen und reduzierte Dosierungen, um das Thromboserisiko zu minimieren.

Kontraindikationen

Concizumab darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung während einer Schwangerschaft vor.

Stillzeit

Ein Übertritt in die Muttermilch ist nicht ausgeschlossen, insbesondere in den ersten Tagen nach der Geburt. Danach kann eine Anwendung erfolgen, wenn sie klinisch erforderlich ist.

Verkehrstüchtigkeit

Concizumab hat keinen oder nur einen zu vernachlässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Concizumab zu beachten:

• Überempfindlichkeitsreaktionen: Innerhalb der ersten Behandlungswochen können allergische Reaktionen auftreten.
• Thromboembolische Ereignisse: Es wurden nicht-tödliche arterielle und venöse Thrombosen berichtet – insbesondere bei zusätzlichen Risikofaktoren oder intensiver Bypass-Therapie.
• Risikokonstellationen mit erhöhter TF-Expression: Bei Zuständen wie Sepsis, fortgeschrittener Atherosklerose, Krebs oder Trauma besteht ein erhöhtes Risiko für Thrombosen oder Disseminierte intravasale Koagulation.
• Immunogenität: Neutralisierende Antikörper traten auf, führten aber in den meisten Fällen nicht zu Wirkverlust.
• Einfluss auf Gerinnungstests: Standardtests wie aPTT und PT sind nicht geeignet, um die Concizumab-Therapie zu überwachen.
• Sonstige Bestandteile: Enthält Polysorbat 80, das potenziell allergische Reaktionen auslösen kann.
• Eingeschränkte Datenlage: Für Kinder unter 12 Jahren sowie bei schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten vor – Anwendung nicht empfohlen.
• ITI-Therapie: Concizumab wurde nicht in Kombination mit Immuntoleranzinduktion untersucht – bei geplanter ITI ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung notwendig.

Alternativen

Mögliche Alternativen zu Concizumab:

• Emicizumab
• rFVIIa (Rekombinanter aktivierter Faktor VII)
• aPCC (aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat)

Alle genannten Substanzen werden zur Bypass- Prophylaxe oder Therapie bei Hämophilie mit Hemmkörpern eingesetzt. Sie wirken unabhängig von Faktor VIII oder IX und zielen darauf ab, die Thrombinbildung zu ermöglichen oder zu fördern.