Crisaborol

Anwendung

Der PDE-4-Hemmer Crisaborol wird für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 2 Jahren mit ≤40% betroffener Körperoberfläche angewendet.

Wirkmechanismus

Crisaborol, ein Benzoxaborol-Derivat, ist ein Hemmstoff der Phosphodiesterase-4 (PDE-4). Der Wirkstoff entfaltet seinen antiphlogistischen Effekt, indem er die Spaltung der Phosphodiesterbindung durch das Enzym und damit den Abbau von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) zu Adenosinmonophosphat (AMP) verhindert. Die Isoform 4 der Phosphodiesterase wird in verschiedenen Entzündungszellen, wie zum Beispiel Makrophagen, neutrophilen und eosinophilen Leukozyten, exprimiert. 

Über die Degradierung von cAMP durch die PDE-4 wird die Bildung pro- und anti-inflammatorischer Zytokine sowie die Zellproliferation reguliert. Die Inhibierung des Enzyms führt daher zu einem Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration. 

Eine Konsequenz des gestreigerten cAMP-Spiegels ist die Aktivierung der Proteinkinase A (PKA). Dies hat Einfluss auf folgende Signalwege in der Zelle:

1. Die Phosphorylierung von CREB ("cAMP response element binding protein) und des Activating Transcription Factor 1 (ATF-1) führt zur Bildung anti-inflammatorischer Zytokine.
2. Die Interaktion zwischen NFκB und dem CREB-Bindeprotein (CBP) wird beeinflusst. Dies hat zur Folge, dass die Bildung pro-inflammatorischer Zytokine unterdrückt wird.

Zudem verbessert Crisaborol die Barrierefunktion der Haut.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Crisaborol wurde an 33 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis untersucht. Die betroffene Körperoberfläche betrug 49% und variierte zwischen 27% und 92%. Die topische Anwendung mit Crisaborol erfolgte zweimal täglich über einen Zeitraum von acht Tagen. Der Dosisbereich lag bei 6 g bis 30 g pro Anwendung. 

Resorption

• Die Plasmakonzentrationen waren bei allen Patienten quantifizierbar.
• Die mittlere Plasmakonzentration (C_max) und die Fläche unter der Konzentrationskurve von 0 bis 12 Stunden nach der Dosis (AUC_0-12) am achten Tag betrugen 127 ± 196 ng/ml bzw. 949 ± 1240 ng*h/ml.
• Systemische Konzentrationen von Crisaborol waren am achten Tag im Steady-State.
• Basierend auf den Verhältnissen von AUC0-12 zwischen Tag 8 und Tag 1 betrug der mittlere Akkumulationsfaktor 1,9. 
• Die systemische Exposition (C_max und AUC_0-12) von Crisaborol und seinen Hauptmetaboliten nahm mit zunehmendem Prozentsatz der behandelten Körperoberfläche zu.

Verteilung

• Die Plasmaproteinbindung beträgt 97%.

Biotransformation

• Crisaborol wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umgewandelt.
• Der Hauptmetabolit 5-(4-Cyanophenoxy)-2-Hydroxylbenzyl​alkohol (Metabolit 1) wird durch verschiedene CYP-Enzyme (einschließlich CYP3A4 und CYP1A2) und Hydrolyse gebildet.
• 5-(4-Cyanophenoxy)-2-Hydroxylbenzyl​alkohol (Metabolit 2) wird durch Oxidationsprozesse weiter in nachgelagerte Metaboliten umgewandelt, darunter 5-(4-Cyanophenoxy)-2-Hydroxylbenzoesäure.
• Die systemischen Konzentrationen der beiden Metaboliten lagen am Tag 8 im oder nahe dem Steady-State.
• Basierend auf den Verhältnissen von der AUC0-12 zwischen Tag 8 und Tag 1 betrugen die mittleren Akkumulationsfaktoren für den ersten Metaboliten 1,7 und für den zweiten 6,3. 
• Die mittleren C_max und AUC_0-12 für Metabolit 2 am achten Tag betrugen 1850 ± 1830 ng/ml bzw. 18.200 ± 18.100 ng*h/ml.​

Elimination

• Die Metabolite werden renal ausgeschieden.

Dosierung

Dosierung für Erwachsene:

Bei Erwachsenen wird empfohlen, zweimal täglich eine dünne Schicht der Salbe auf die betroffenen Stellen aufzutragen. Die Salbe kann auf allen Hautbereichen außer der Kopfhaut verwendet werden. Die Anwendung kann bis zu vier Wochen lang zweimal täglich erfolgen und bei Bedarf können weitere Behandlungszyklen durchgeführt werden, solange der betroffene Bereich nicht mehr als 40% der Körperoberfläche umfasst. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Anzeichen und Symptome nach drei aufeinanderfolgenden 4-wöchigen Behandlungszyklen weiterhin bestehen oder sich während der Behandlung verschlimmern.

Dosierung für Kinder und Jugendliche:

Für Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 17 Jahren gilt die gleiche Dosierung wie für Erwachsene. 

Nebenwirkungen

Bei der topischen Anwendung von Crisaborotl können gelegentlich allergische Reaktionen auftreten, die sich durch Symptome wie Nesselsucht, Juckreiz, Schwellungen und Rötungen äußern. Im Falle einer allergischen Reaktion sollte die Anwendung des Arzneimittels sofort abgebrochen und ein Arzt oder Apotheker konsultiert werden. Häufig treten Hautreaktionen an den Anwendungsstellen wie Schmerzen, Juckreiz, Ausschlag, Rötung, Reizung oder Nesselsucht auf. Diese Hautreaktionen sind in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt und verschwinden normalerweise nach mehreren Anwendungen.

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Crisaborol sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:

• CYP3A4- (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir) oder CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Ciprofloxacin, Fluvoxamin) können die systemische Konzentration von Crisaborol erhöhen. 

Kontraindikationen

Crisaborol ist kontraindiziert bei Personen, die eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff aufweisen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Crisaborol während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.