Crovalimab

Anwendung

Crovalimab wird angewendet bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren (≥ 40 kg).

Anwendungsart

Zu Beginn der Therapie erfolgt die Gabe von Crovalimab einmalig intravenös als Infusion, weitere Einnahmen werden subkutan als Injektion verabreicht. Innerhalb einer Langzeittherapie kann die subkutane Anwendung auch vom Patienten selbst durchgeführt werden.

Wirkmechanismus

Crovalimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gezielt an das Komplementprotein C5 bindet und dessen Spaltung in C5a und C5b verhindert. Dadurch wird die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC, C5b-9) gestoppt, der normalerweise zu einer Zerstörung der Zellen führt.

In der Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) verhindert Crovalimab die übermäßige Aktivierung des Komplementsystems, die sonst zur Zerstörung roter Blutkörperchen (Hämolyse) führt. Zudem blockiert es entzündliche Signalwege, indem es die C5a-vermittelte Aktivierung von Immunzellen hemmt.

Die frühen Abschnitte der Komplementkaskade bleiben funktionsfähig, sodass die grundlegende Immunabwehr erhalten bleibt. Durch diese Wirkung reduziert Crovalimab Anämie, Thromboserisiken und andere PNH-typische Symptome.

Pharmakokinetik

Resorption

• Subkutane Bioverfügbarkeit: 83%
• Resorptionshalbwertszeit: ca. 5,5 Stunden
• Maximale Plasmakonzentration nach subkutaner Gabe innerhalb weniger Tage erreicht

Verteilung

• Zentrales Verteilungsvolumen: 3,23 L
• Peripheres Verteilungsvolumen: 2,32 L
• Hauptsächliche Verteilung im Serum und gefäßreichem Gewebe

Elimination

• Clearance: 0,0791 L/Tag
• Terminale Halbwertszeit: ca. 53 Tage
• Eliminationsweg: lysosomale Proteolyse, vergleichbar mit anderen IgG-Antikörpern

Dosierung

Für die Dosierung von Crovalimab wird unter Berücksichtigung des Körpergewichts folgendes empfohlen:

Initialphase

• Tag 1: 1000 mg (<100 kg) oder 1500 mg (≥100 kg) als intravenöse Infusion
• Tag 2, 8, 15, 22: 340 mg unabhängig vom Körpergewicht als subkutane Injektion

Erhaltungsphase

• Tag 29 und dann alle 4 Wochen: 680 mg (2x 340 mg) bei Patienten unter 100 kg Körpergewicht; 1020 mg (3x 340 mg) bei Patienten über 100 kg Körpergewicht als subkutane Injektionen

Besondere Hinweise zur Dosierung

• Falls das Gewicht um ≥10% über oder unter 100 kg schwankt, ist eine Dosisanpassung erforderlich
• Eine fehlende Dosis sollte so bald wie möglich vor der nächsten Einnahme nachgeholt werden, jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag
• Bei Umstellung auf Crovalimab von einem anderen C5-Inhibitor sollte die erste intravenöse Injektion zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Gabe des vorherigen C5-Inhibitors erfolgen

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Crovalimab (≥ 10%) sind:

• Infektionen der oberen Atemwege
• Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen, insbesondere bei Umstellung von anderen C5-Inhibitoren
• Fieber
• Kopfschmerzen
• Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Crovalimab zu beachten:

• Wechsel mit anderen C5-Inhibitoren: Bei einem Wechsel zwischen Crovalimab und anderen C5-Inhibitoren (z. B. Eculizumab oder Ravulizumab) kann es zur Bildung von Immunkomplexen kommen. Diese können vorübergehend die Clearance von Crovalimab erhöhen und in seltenen Fällen zu Typ-III-Immunkomplex-Reaktionen führen.
• Erhöhtes Infektionsrisiko: Durch die Hemmung des Komplementsystems kann Crovalimab die Abwehrmechanismen gegen verkapselte Bakterien wie Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae beeinträchtigen. Eine rechtzeitige Impfung und ggf. Antibiotikaprophylaxe sind erforderlich.
• Keine bekannten Wechselwirkungen mit CYP-Enzymen: Da Crovalimab als monoklonaler Antikörper nicht über das Cytochrom-P450-System metabolisiert wird, sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten.
• Immunsuppressiva und Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung sollte individuell bewertet werden, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Infektions- oder Thromboserisiko.

Kontraindikationen

Crovalimab darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Crovalimab oder einen der Hilfsstoffe des Arzneimittels.
• Vorliegende Neisseria-meningitidis-Infektion
• Unzureichender Impfschutz gegen Meningokokken, es sei denn, der Patient erhält eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Crovalimab in der Schwangerschaft vor, jedoch kann es aufgrund seines Wirkmechanismus die Komplementaktivität im fetalen Kreislauf hemmen. Eine Anwendung sollte nur erfolgen, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Crovalimab in die Muttermilch übergeht, jedoch wird dies aufgrund der IgG-Struktur als wahrscheinlich angesehen. Eine Entscheidung über das Abstillen oder den Therapieabbruch sollte individuell getroffen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Crovalimab hat keinen oder nur vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Crovalimab zu beachten:

• Schwerwiegende Infektionen: Durch die Hemmung des Komplementsystems besteht ein erhöhtes Risiko für bakterielle Infektionen, insbesondere durch Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae.
• Meningokokken-Infektion: Da Crovalimab die Abwehr gegen Meningokokken schwächt, müssen Patienten mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn geimpft sein oder eine Antibiotikaprophylaxe erhalten. Trotz Impfung besteht ein Restrisiko.
• Typ-III-Immunkomplex-Reaktion: Bei Wechsel von oder zu anderen C5-Inhibitoren kann es durch die Bildung von Immunkomplexen zu Gelenkschmerzen, Hautreaktionen und Fieber kommen.
• Schwerwiegende Hämolyse nach Therapieende: Beim Absetzen von Crovalimab kann es zu einer verstärkten intravaskulären Hämolyse kommen, was zu Anämie, Thrombosen oder anderen Komplikationen führen kann.
• Anti-Wirkstoff-Antikörper (ADA): In einigen Fällen können Antikörper gegen Crovalimab gebildet werden, was zu einem Wirkverlust führen kann. Bei erneutem Auftreten von Hämolyse-Symptomen sollte eine ADA-Testung in Betracht gezogen werden.
• Reaktionen auf die Infusion oder Injektion: Während oder nach der Verabreichung von Crovalimab können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeiten auftreten.

Alternativen

Alternativen zu Crovalimab:

• Eculizumab
• Ravulizumab

Alle Wirkstoffe sind C5-Inhibitoren, die die terminale Komplementaktivierung blockieren und zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) eingesetzt werden. Sie unterscheiden sich vor allem in Dosierungsintervallen und Halbwertszeit, wobei Ravulizumab eine längere Wirkdauer als Eculizumab hat.