Dalbavancin

Anwendung

Dalbavancin ist indiziert für die Behandlung von:

• akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen (ABSSSI) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten >/=3 Monate

Anwendungsart

Dalbavancin ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen. Zunächst wird das Pulver rekonstituiert, indem es gemäß den Herstellervorgaben mit sterilem Wasser zur Injektion aufgelöst wird. Anschließend wird die rekonstituierte Lösung weiter verdünnt, typischerweise mit einer physiologischen Kochsalzlösung oder Glukoselösung, um die erforderliche Konzentration für die Infusion zu erreichen. Die endgültige verdünnte Lösung wird dann über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dabei ist darauf zu achten, dass die Infusion langsam erfolgt, um mögliche Infusionsreaktionen zu minimieren.

Wirkmechanismus

Dalbavancin ist ein Lipoglykopeptid-Antibiotikum, das seine bakterizide Wirkung durch die gezielte Hemmung der Zellwandsynthese bei grampositiven Bakterien entfaltet. Es bindet spezifisch an die terminalen D-Alanyl-D-Alanin-Dipeptid-Einheiten des Peptidoglykans, das während der Zellwandbildung in Bakterien neu gebildet wird. Diese Bindung verhindert die notwendigen enzymatischen Prozesse der Transpeptidierung und Transglycosylierung, welche für die Quervernetzung der Zellwandmoleküle essentiell sind. Ohne diese Quervernetzung bleibt die bakterielle Zellwand schwach und unvollständig, was letztlich zum Tod der Bakterienzelle führt. Dalbavancin ist daher besonders effektiv gegen eine Vielzahl grampositiver Pathogene, einschließlich resistenter Stämme.

Pharmakokinetik

Resorption

• Dalbavancin zeigt nach intravenöser Verabreichung eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionaler systemischer Aufnahme in einem Dosisbereich von 140 bis 1.120 mg.
• Es wurde keine Akkumulation von Dalbavancin nach wiederholten wöchentlichen Infusionen bei gesunden Erwachsenen festgestellt, was für seine kontrollierte Freisetzung spricht.

Verteilung

• Die Verteilung von Dalbavancin kann durch ein Drei-Kompartiment-Modell beschrieben werden, was eine schnelle Verteilungsphase und eine langsame Eliminationsphase einschließt.
• Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit liegt zwischen 333 bis 405 Stunden.
• Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist vergleichbar zwischen gesunden Probanden und Infektionspatienten und ähnelt dem Volumen der extrazellulären Flüssigkeit.
• Die Plasmaproteinbindung beträgt 93% und wird nicht durch Nieren- oder Leberinsuffizienz beeinflusst.

Metabolismus (Biotransformation)

• Dalbavancin wird im menschlichen Plasma nicht signifikant metabolisiert. Im Urin wurden allerdings geringe Mengen der Metaboliten Hydroxy-Dalbavancin und Mannosyl-Aglykon gefunden, die weniger als 25% der verabreichten Dosis ausmachen und eine geringere antibakterielle Aktivität zeigen.

Elimination

• Die Elimination erfolgt primär renal und biliär. Nach einer Einzeldosis von 1.000 mg bei gesunden Probanden wurden etwa 19% bis 33% der Dosis als unverändertes Dalbavancin und 8% bis 12% als Hydroxy-Dalbavancin im Urin ausgeschieden.
• Etwa 20% der verabreichten Dosis wurden fäkal eliminiert.

Dosierung

Erwachsene

• Standarddosierung: Einzeldosis von 1.500 mg als einmalige Infusion oder aufgeteilt in 1.000 mg gefolgt von 500 mg eine Woche später.

Kinder und Jugendliche

• 6 bis unter 18 Jahre: Einzeldosis von 18 mg/kg Körpergewicht, maximal 1.500 mg.
• 3 Monate bis unter 6 Jahre: Einzeldosis von 22,5 mg/kg Körpergewicht, maximal 1.500 mg.
• Unter 3 Monate: Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen, daher keine Dosierungsempfehlung.

Besondere Bevölkerungsgruppen

• Ältere Menschen: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

• Leichte bis mittelschwere (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min): Keine Dosisanpassung notwendig
• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ohne regelmäßige Hämodialyse): Reduzierung auf 1.000 mg als einmalige Infusion oder 750 mg gefolgt von einer zweiten Dosis von 375 mg eine Woche später.
• Patienten unter regelmäßiger Hämodialyse: Keine Dosisanpassung notwendig; kann unabhängig von der Hämodialyse gegeben werden.
• Kinder und Jugendliche mit schwerer Nierenfunktionsstörung: Unzureichende Daten für eine spezifische Dosisempfehlung.

Leberinsuffizienz

• Leichte Leberinsuffizienz (Child-Pugh A): Keine Dosisanpassung notwendig.
• Mittelschwere bis schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh B & C): Vorsicht geboten, keine spezifische Dosierungsempfehlung aufgrund fehlender Daten.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Dalbavancin gibt es keine spezifischen Behandlungshinweise, da in klinischen Studien keine dosislimitierende Toxizität festgestellt wurde. Selbst hohe Einzeldosen von bis zu 1.500 mg und kumulative Dosen von bis zu 4.500 mg, verabreicht über einen Zeitraum von bis zu acht Wochen, zeigten bei gesunden Probanden keine signifikanten Toxizitätsanzeichen oder klinisch bedenklichen Laborergebnisse. Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich daher auf allgemeine unterstützende Maßnahmen und Beobachtung des Patienten konzentrieren. Die Wirksamkeit von Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung ist unklar, da in einer Studie weniger als 6% der empfohlenen Dosis von Dalbavancin durch eine drei-stündige Hämodialyse entfernt wurden.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Dalbavancin auftreten können, zählen:

• Kopfschmerzen
• Übelkeit
• Diarrhö

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Dalbavancin zu beachten: 

• Laut einer in vitro-Rezeptor-Screening-Studie gibt es keine Anzeichen für wahrscheinliche Wechselwirkungen mit anderen therapeutischen Zielen oder für klinisch relevante pharmakodynamische Wechselwirkungen.
• Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• Da Dalbavancin nicht durch CYP-Enzyme metabolisiert wird, ist es unwahrscheinlich, dass CYP-Induktoren oder -Hemmstoffe die Pharmakokinetik von Dalbavancin beeinflussen.
• Die Möglichkeit, dass Dalbavancin ein Substrat für Leberaufnahme- und Efflux-Transporter ist, bleibt unklar. Hemmstoffe dieser Transporter, wie bestimmte Proteasehemmer, Verapamil, Chinidin, Itraconazol, Clarithromycin und Cyclosporin, könnten die Exposition gegenüber Dalbavancin erhöhen.
• Dalbavancin zeigt kein Wechselwirkungspotenzial mit durch CYP-Enzyme metabolisierten Arzneimitteln, da es weder ein Hemmstoff noch ein Induktor dieser Enzyme ist.
• Ob Dalbavancin ein Hemmstoff von Transportern ist, ist nicht bekannt. Eine erhöhte Exposition gegenüber Arzneimitteln, die empfindlich auf gehemmte Transporteraktivität reagieren, wie Statine und Digoxin, kann nicht ausgeschlossen werden, wenn sie zusammen mit Dalbavancin angewendet werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Dalbavancin ist generell kontraindiziert bei: 

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Schwangerschaft

Es gibt keine spezifischen Daten zur Anwendung von Dalbavancin bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben jedoch eine Reproduktionstoxizität aufgezeigt. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Dalbavancin während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der erwartete Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus deutlich.

Stillzeit

Es ist unklar, ob Dalbavancin in die Muttermilch übergeht, obwohl es bei Ratten in die Milch ausgeschieden wurde. Dalbavancin wird oral schlecht absorbiert, aber Auswirkungen auf den Säugling sind möglich. Entscheidungen über das Weiterführen der Therapie oder des Stillens sollten den Nutzen für Mutter und Kind berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Dalbavancin könnte die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen leicht beeinträchtigen, da Schwindel als Nebenwirkung bei einer kleinen Anzahl von Patienten aufgetreten ist. Nutzer sollten daher vorsichtig sein, wenn sie Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, nachdem sie dieses Medikament erhalten haben.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Dalbavancin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Überempfindlichkeitsreaktionen: Dalbavancin sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn bereits eine Überempfindlichkeit gegenüber anderen Glykopeptiden bekannt ist. Bei allergischen Reaktionen muss die Behandlung sofort abgebrochen und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.
• Überwachung: Es sollte eine sorgfältige Überwachung der Kreatinin-Clearance und Leberfunktion erfolgen, um sicherzustellen, dass die Dosierung angemessen ist.
• Mit Clostridioides difficile verbundene Diarrhö: Die Anwendung von Dalbavancin kann zu antibiotikaassoziierter Kolitis führen. Bei Auftreten von Durchfall während oder nach der Behandlung sollte Dalbavancin abgesetzt und eine spezifische Behandlung gegen C. difficile erwogen werden. Medikamente, die die Darmbewegungen unterdrücken, dürfen nicht verwendet werden.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Dalbavancin muss langsam über 30 Minuten intravenös infundiert werden, um infusionsbedingte Reaktionen zu minimieren. Schnelle Infusionen können Rötungen, Urtikaria, Juckreiz und Hautausschläge verursachen, welche durch Verlangsamung der Infusion abklingen können.
• Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min ohne regelmäßige Hämodialyse ist eine Dosisanpassung erforderlich. Die Datenlage für Patienten unter 18 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist unzureichend.
• Mischinfektionen: Bei Verdacht auf gramnegative bakterielle Infektionen sollte Dalbavancin mit geeigneten Antibiotika kombiniert werden.
• Unempfindliche Erreger: Die Anwendung von Dalbavancin kann das Wachstum nicht-sensibler Mikroorganismen begünstigen. Bei Auftreten einer Superinfektion sind entsprechende Maßnahmen erforderlich.
• Einschränkung der klinischen Daten: Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dalbavancin bei Anwendung von mehr als zwei Dosen. Die bisherigen Studien beschränken sich auf Zellulitis/Erysipel, Abszesse und Wundinfektionen.

Alternativen

Alternative Behandlungen für ABSSSI umfassen andere MRSA-wirksame Antibiotika wie Vancomycin, Linezolid, und neuere Optionen wie Ceftarolin und Tedizolid, je nach Resistenzprofil und klinischem Zustand des Patienten.