Dantrolen

Anwendung

Dantrolen ist zugelassen für die Behandlung der malignen Hyperthermie, einer potenziell lebensbedrohlichen Reaktion auf bestimmte Anästhetika und Muskelrelaxanzien, sowie für das Management von spastischen Zuständen, die mit Erkrankungen wie Multipler Sklerose, zerebraler Parese und Rückenmarksverletzungen assoziiert sind.

Wirkmechanismus

Dantrolen wirkt als Ryanodin-Rezeptor-Antagonist, indem der Wirkstoff die Freisetzung von Calcium-Ionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in den Skelettmuskelzellen hemmt. Dies erfolgt über die Bindung an den Ryanodin-Rezeptor 1 (RyR1), der eine kritische Rolle in der Calcium-vermittelten Muskelkontraktion spielt. Unter normalen physiologischen Bedingungen führt die Depolarisation der Muskelzelle zur Aktivierung von spannungsabhängigen L-Typ-Calciumkanälen, was einen Calcium-Einstrom in die Zelle bewirkt. Dieser Einstrom fungiert als Signal, das die Öffnung der Ryanodin-Rezeptoren des sarkoplasmatischen Retikulums veranlasst und somit die Freisetzung weiterer Calcium-Ionen in das Zytoplasma ermöglicht, was schließlich die Muskelkontraktion auslöst.

Dantrolen unterbricht diesen Prozess, indem es die Konformationsänderung des Ryanodin-Rezeptors moduliert, wodurch die Freisetzung von Calcium-Ionen reduziert wird. Diese Reduktion der intrazellulären Calcium-Konzentration führt zu einer Abnahme der Muskelkontraktionskraft und einer Erhöhung der Muskelentspannung. Auf diese Weise wirkt Dantrolen effektiv in der Behandlung von Zuständen, die durch erhöhte Muskelkontraktilität und Spastik gekennzeichnet sind, sowie in der Notfallbehandlung der malignen Hyperthermie, bei der eine überschießende metabolische Reaktion auf Anästhetika durch eine unkontrollierte Calcium-Freisetzung verursacht wird.

Pharmakokinetik

Verteilung

• Dantrolen bindet reversibel an Plasmalbumin mit einer Bindungskonstante von etwa 43.000 M−1.
• Das Medikament passiert die Plazenta zu 40%.

Biotransformation

• In der Leber erfolgt die Metabolisierung von Dantrolen durch mikrosomale Enzyme, hauptsächlich durch 5-Hydroxylierung und Reduktion der Nitro-Gruppe.
• Der Metabolit 5-Hydroxydantrolen ist aktiv, Acetylaminodantrolen hingegen nicht.

Elimination

• Die Ausscheidung geschieht hauptsächlich renal und über die Galle, dabei sind 79% 5-Hydroxydantrolen, 17% Acetylaminodantrolen und 1-4% unverändertes Dantrolen.
• Die renale Clearance von 5-Hydroxydantrolen liegt zwischen 1,8 und 7,8 l/h.
• Die Halbwertszeit nach i.v. Gabe beträgt 4 bis 8 Stunden, bei maligner Hyperthermie 12 Stunden, bei Kindern 7,4 bis 12,6 Stunden.

Dosierung

Intravenös:

• Erwachsene Anfangsdosis: Mindestens 2,5 mg/kg Körpergewicht als rasche intravenöse Injektion.
• Fortlaufende Gabe: Fortsetzung der Bolusinjektionen bis zur Stabilisierung von Tachykardie, Hypoventilation, Übersäuerung und Hyperthermie.
• Maximale Gesamtdosis: Typischerweise 10 mg/kg über 24 Stunden, bis zu 40 mg/kg in Einzelfällen.
• Pädiatrische Population: Dosisanpassung: Keine notwendig.

Oral:

• Erwachsene Anfangsphase: 1. Woche 2 × täglich 25 mg; 2. Woche 4 × täglich 25 mg; 3. Woche 3 × täglich 50 mg; 4. Woche 4 × täglich 50 mg.
• Erhaltungsdosis: Individuell, üblicherweise auf 2 bis 4 Einzeldosen verteilt.
• Maximale Dosis: Langzeittherapie bis zu 200 mg/Tag, unter Stress bis zu 400 mg/Tag, nicht länger als 2 Monate.
• Kinder über 5 Jahre (ab 25 kg Körpergewicht):
• Anfangsphase: 1. Woche 1 × täglich eine Kapsel (25 mg); 2. Woche 2 × täglich eine Kapsel (25 mg); 3. Woche 3 × täglich eine Kapsel (25 mg).
• Kinder ab 50 kg: Wie Erwachsene dosieren.
• Maximale Dosis: Bis zu 200 mg täglich, Langzeittherapie vorgesehen, Therapieabbruch bei ausbleibendem Erfolg nach 6 – 8 Wochen.
• Kinder unter 5 Jahren: Anwendung: Nicht empfohlen aufgrund unzureichender Daten zur Verträglichkeit.

Nebenwirkungen

Sehr häufig kann es bei der Anwendung von Dantrolen zu folgenden Nebenwirkungen kommen:

• Müdigkeit
• allgemeines Unwohlsein
• Schwächegefühl
• Durchfall (in schweren Fällen kann das vorübergehende Absetzen der Dantrolen-Therapie notwendig sein)

Kontraindikationen

Dantrolen darf oral nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Lebererkrankungen
• eingeschränkter Lungenfunktion
• schweren Herzmuskelschäden
• in Fällen, bei denen eine abnorme Tonuserhöhung erforderlich ist, um eine bessere Funktion, eine aufrechte Haltung oder die Bewegungsbalance zu ermöglichen.
• Schwangerschaft und Stillzeit