Dapson

Anwendung

Dapson ist für die Behandlung mehrerer Erkrankungen zugelassen, darunter:

• Lepra: Dapson wird häufig als Teil einer Kombinationstherapie zur Behandlung verschiedener Formen der Lepra eingesetzt.
• Dermatitis herpetiformis: Diese Hauterkrankung, die mit Zöliakie in Verbindung steht, wird oft mit Dapson behandelt, um die Hautsymptome zu lindern.
• Pemphigus: Eine Gruppe von Autoimmunerkrankungen, die durch Blasenbildung auf der Haut und den Schleimhäuten gekennzeichnet ist.
• Bullöses Pemphigoid: Eine weitere blasenbildende Hauterkrankung, die hauptsächlich ältere Menschen betrifft

Anwendungsart

Dapson wird hauptsächlich in folgenden Darreichungsformen angewendet:

• Tabletten: Dies ist die häufigste Form, in der Dapson verabreicht wird, üblicherweise für die orale Einnahme. Die Dosierung variiert je nach Krankheitsbild und Anweisungen des behandelnden Arztes.
• Topische Formulierungen: In einigen Fällen wird Dapson auch als Gel oder Creme für die lokale Anwendung auf der Haut angeboten, besonders zur Behandlung dermatologischer Zustände.

Wirkmechanismus

Dapson ist ein synthetisches Derivat der Sulfonamide und wirkt durch Hemmung der bakteriellen Folsäuresynthese. Der Wirkmechanismus beruht auf der kompetitiven Hemmung des Enzyms Dihydropteroat-Synthase (DHPS). Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von Para-Aminobenzoesäure (PABA) zu Dihydropteroat, einem entscheidenden Schritt in der Folsäurebiosynthese bei Bakterien. Da Folsäure für die Synthese von Nukleotiden und somit für die DNA- und RNA-Synthese essenziell ist, führt die Hemmung dieses Weges zur Unterdrückung des Zellwachstums und der Zellteilung der Bakterien.

Darüber hinaus zeigt Dapson entzündungshemmende Eigenschaften, die bei dermatologischen Anwendungen nützlich sind. Diese Effekte sind teilweise auf seine Fähigkeit zurückzuführen, die Myeloperoxidase der Neutrophilen zu hemmen, wodurch die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und die damit verbundene Entzündungsreaktion reduziert wird. Zudem beeinflusst Dapson die Funktion von Neutrophilen und anderen Leukozyten durch die Modulation von Adhäsionsmolekülen und die Hemmung der Chemotaxis. Diese immunmodulatorischen und antiinflammatorischen Wirkungen tragen dazu bei, die Symptome von Hauterkrankungen wie Dermatitis herpetiformis und anderen autoimmunen blasenbildenden Erkrankungen zu lindern.

Pharmakokinetik

Resorption

• Dapson wird nach oraler Gabe zu etwa 70-80% aufgenommen und erreicht Spitzenplasmaspiegel nach 2-6 Stunden.
• Nach einer Einzeldosis von 100 mg liegen die Spitzenwerte durchschnittlich bei 1,7 mg/L und im "steady state" bei 3,3 mg/L.
• Die Konzentrationen fallen nach 24 Stunden auf 0,7 bis 1,8 mg/L ab.
• Ein enterohepatischer Kreislauf wurde bei Affen beobachtet, was die Wirksamkeit von Aktivkohle bei Dapson-Intoxikationen erklären könnte.

Verteilung

• Dapson bindet zu 70-90% an Plasmaproteine und diffundiert gut in verschiedene Organe und Gewebe.
• Die Konzentrationen in den Geweben sind ähnlich denen im Serum, und Dapson kann in die Zellen von Phagozyten eindringen.

Biotransformation

• Dapson wird in der Leber hauptsächlich acetyliert, wobei es schnelle und langsame Acetylierer gibt.
• Der Hauptmetabolit ist Monoacetyl-Dapson.
• Ein weiterer bedeutender Stoffwechselweg ist die Hydroxylierung, die für die hämatologischen Nebenwirkungen von Dapson verantwortlich sein könnte.

Elimination

• Dapson hat eine relativ lange biologische Halbwertszeit von durchschnittlich 20 Stunden, variierend zwischen 14 und 83 Stunden.
• Etwa 90% einer oralen Dosis von 100 mg werden innerhalb von etwa 9 Tagen ausgeschieden, nach Langzeitbehandlung kann Dapson bis zu 35 Tage nach der letzten Dosis nachgewiesen werden.
• Die Substanz wird größtenteils renal ausgeschieden (etwa 90% in Form von Metaboliten), der Rest (etwa 10%) wird über den Stuhl eliminiert.

Linearität/Nicht-Linearität

• Die maximalen Blutspiegel von Dapson sind im Dosisbereich von 50 bis 300 mg proportional zur verabreichten Dosis.

Dosierung

Allgemeine Dosierung:

• Durchschnittliche Dosis: 50 – 100 mg täglich (entspricht 1 – 2 Tabletten).

Dermatitis herpetiformis und andere Hauterkrankungen:

• Beginn mit 2 Tabletten pro Tag (100 mg Dapson) für eine Woche.
• Steigerung auf 4 Tabletten pro Tag (200 mg Dapson) bis zum Therapieerfolg.
• In Extremfällen bis zu 300 mg täglich (6 Tabletten) möglich.
• Kombination mit Kortikosteroiden und ggf. glutenfreie Diät zur Dosisreduktion erwägen.

Chronischer Gelenkrheumatismus (Basistherapie):

• Beginn mit 1 Tablette pro Tag (50 mg Dapson) für eine Woche.
• Fortführung mit 2 Tabletten pro Tag (100 mg Dapson).

Lepra:

• Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren: 100 mg Dapson täglich.
• Kinder und Jugendliche von 10 – 14 Jahren: 50 mg Dapson täglich.
• Kinder unter 10 Jahren: Dosis anpassen gemäß Körpergewicht.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen von Dapson umfassen:

• Hämolyse
• Kopfschmerzen
• Magenbeschwerden
• Übelkeit

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Dapson zu beachten:

• Omeprazol: Kann die Clearance von Dapson reduzieren, was bei Kaukasiern beobachtet wurde, jedoch nicht bei Asiaten.
• Probenecid: Hemmt die Ausscheidung von Dapson, was zu erhöhten Plasmaspiegeln führen kann.
• Trimethoprim: Erhöht die Plasmakonzentration von Dapson und kann dessen unerwünschte Arzneimittelwirkungen verstärken.
• Rifabutin und Rifampicin: Beide können die Clearance von Dapson erhöhen. Rifampicin kann zusätzlich die biologische Halbwertszeit von Dapson verkürzen, wobei bisher keine therapeutischen Folgen bekannt sind.
• Ursodeoxycholsäure: Beschleunigt den Metabolismus von Dapson, was die Wirksamkeit verringern kann.
• Pyrimethamin: Verändert einige pharmakokinetische Parameter von Dapson, wobei die klinische Bedeutung dieser Veränderungen noch unklar ist.
• Potentielle Methämoglobinbildner: Substanzen wie Nitrate, Nitrite, weitere Sulfonamide, Nitroglycerin, Nitroprussid-Na, Stickstoffmonoxid und bestimmte Lokalanästhetika können das Enzym Methämoglobin-Reduktase hemmen. Dies ist wichtig bei der Planung operativer Eingriffe, da eine vorherige Bestimmung des Methämoglobingehalts im Blut notwendig sein kann.
• Fluconazol: Kann bei HIV-infizierten Patienten die Bildung des toxischen Metaboliten Hydroxylamin-Dapson senken.
• Zidovudin: Bei Langzeitanwendung von Dapson in Kombination mit Zidovudin ist eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter erforderlich. In Tiermodellen wurde eine erhöhte Ausprägung der makrozytären Anämie durch Zidovudin und eine Milderung der Methämoglobinämie durch Dapson beobachtet.

Kontraindikation

Dapson darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Sulfonamide
• schweren Lebererkrankungen

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Dapson zu beachten:

• G6PD-Mangel: Patienten mit erblichem Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase sollten Dapson vermeiden, da das Risiko für Nebenwirkungen deutlich erhöht ist. In dringenden Fällen sollte die Dosis halbiert werden.
• Anämie: Patienten mit einem Hämoglobingehalt unter 10 g/dL sollten Dapson nicht verwenden. Bei extremer Dringlichkeit kann unter strenger Überwachung des Blutbildes eine Ausnahme gemacht werden.
• Hämoglobinüberwachung: Bei einem Hämoglobinabfall unter 10 g/dL sind häufige Kontrollen notwendig. Bei Werten unter 9 g/dL sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.
• Methämoglobinämie: Bei schwerwiegender und anhaltender Methämoglobinämie kann ein Abbruch der Therapie erforderlich sein. Bei Langzeitbehandlung kann ein mäßig erhöhter Methämoglobingehalt akzeptiert werden.
• Cyanose-Warnung: Patienten sollten über mögliche Cyanose, erkennbar an bläulicher Verfärbung der Lippen und Fingernägel sowie erschwerte Atmung, informiert werden und diese Symptome sofort melden.
• Diabetes: Dapson kann bei Diabetikern zu falsch-niedrigen HbA1c-Werten führen, was eine bessere Kontrolle der Stoffwechsellage vortäuschen kann.
• Überwachung bei AIDS: Bei AIDS-Patienten, die mit Zidovudin behandelt werden, ist eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter erforderlich.
• Hautausschläge: Bei Auftreten von Hautausschlägen unter Dapson-Therapie muss der Arzt informiert und die Behandlung sofort abgebrochen werden.
• Stillzeit: Bei notwendiger Behandlung während der Stillzeit muss abgestillt werden.
• Seltene hereditäre Galactose-Intoleranz: Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz sollten Dapson nicht verwenden.