Datopotamab deruxtecan

Anwendung

Datopotamab deruxtecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, welches einen humanisierten monoklonalen Anti-TROP2-IgG1-Antikörper enthält. Der Wirkstoff wird als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem Brustkrebs eingesetzt, die zuvor eine endokrine Therapie und mindestens eine Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben.

Anwendungsart

Datopotamab deruxtecan ist für die intravenöse Verabreichung vorgesehen. 

Die erste Infusion sollte über 90 Minuten erfolgen. Patienten müssen während der Infusion sowie mindestens 30 Minuten nach der ersten Dosis sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht werden.

Nachfolgende Infusionen können über 30 Minuten gegeben werden, sofern die vorherigen gut vertragen wurden. Auch hierbei ist eine Beobachtung während der Infusion und für mindestens 30 Minuten nach Abschluss erforderlich.

Wirkmechanismus

Datopotamab deruxtecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das gezielt gegen TROP2 gerichtet ist. Es besteht aus einem humanisierten Anti-TROP2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Tetrapeptid-Linker an Deruxtecan (DXd), einen Topoisomerase-I-Hemmer, gekoppelt ist. Dieses Konjugat bleibt im Plasma stabil. Der Antikörper bindet an TROP2, das auf bestimmten Tumorzellen exprimiert wird, und wird anschließend in die Tumorzellen aufgenommen. Dort wird DXd freigesetzt, das DNA-Schäden verursacht und den Zelltod durch Hemmung der Topoisomerase I einleitet. In vitro wurde nachgewiesen, dass Datopotamab deruxtecan auch indirekt gegen TROP2-exprimierende Tumorzellen und benachbarte Zellen wirkt, indem es Mechanismen wie antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) und die durch DXd vermittelte Zytotoxizität durch den Bystander-Effekt auslöst.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach der empfohlenen Dosierung erreicht Datopotamab deruxtecan eine Cmax von 154 µg/ml, während DXd eine Cmax von 2,82 ng/ml erreicht.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht liegt bei 3,52 l.
• Die Plasmaproteinbindung von DXd liegt bei 96 bis 98 % im Konzentrationsbereich von 10 bis 100 ng/ml.
• Das Verhältnis der Konzentrationen im Blut zu Plasma beträgt 0,59–0,62.

Metabolismus

• In der Tumorzelle spalten lysosomale Enzyme Datopotamab deruxtecan und setzen DXd frei.
• Der Antikörperanteil wird über katabole Prozesse ähnlich wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
• In-vitro-Studien zeigen, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 und nur geringfügig durch andere CYP-Enzyme oder UGTs verstoffwechselt wird.

Elimination

• Die Clearance beträgt 0,57 l/Tag.
• Die mediane Halbwertszeit liegt bei etwa 4,82 Tagen für Datopotamab deruxtecan und 5,50 Tagen für DXd.
• In vitro wird DXd als Substrat von P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 und BCRP identifiziert.
• Zur Ausscheidung von DXd beim Menschen liegen keine Daten vor.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Datopotamab deruxtecan beträgt 6 mg/kg (bis zu maximal 540 mg bei einem Körpergewicht ≥90 kg) und wird einmal alle 3 Wochen (21-tägiger Zyklus) als intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung wird bis zum Krankheitsprogress oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizitäten fortgeführt.

Prämedikation und prophylaktische Maßnahmen

Vor jeder Infusion von Datopotamab deruxtecan sollte eine Prämedikation zur Vorbeugung infusionsbedingter Reaktionen in Erwägung gezogen werden. Üblicherweise umfasst sie ein Antihistaminikum und Paracetamol, gegebenenfalls ergänzt durch Glucocorticoide.

Darüber hinaus wird empfohlen, vor der Infusion und an den folgenden Tagen prophylaktisch Antiemetika (z. B. Dexamethason in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten sowie gegebenenfalls NK1-Rezeptor-Antagonisten) einzusetzen.

Dosisanpassung bei Infusionsreaktionen

Treten während der Infusion Symptome auf, die auf eine infusionsbedingte Reaktion hinweisen, sollte die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Bei lebensbedrohlichen Reaktionen ist die Behandlung mit Datopotamab deruxtecan dauerhaft abzubrechen.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Die Behandlung von Nebenwirkungen kann eine Verzögerung der nächsten Dosis, eine Reduzierung der Dosis oder das Beenden der Therapie erforderlich machen. Für die genauen Dosisanpassungen bei den jeweiligen Nebenwirkungen wird auf die Fachinformation des Herstellers verwiesen. Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von Datopotamab deruxtecan nicht wieder erhöht werden.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Datopotamab deruxtecan auftreten können, zählen:

• Anämie und Neutropenie
• Verminderter Appetit
• Keratitis und trockene Augen
• Covid-19
• Stomatitis 
• Erbrechen, Übelkeit, Diarrhö sowie Obstipation
• Alopezie
• Ausschlag
• Ermüdung und Fatigue
• Erhöhte Werte der AST und ALT

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Datopotamab deruxtecan auftreten können, umfassen: 

• Harnwegsinfektion, Lungenentzündung sowie Sepsis
• Leukopenie
• Dysgeusie
• Konjunktivitis, verschwommenes Sehen und Photophobie
• ILD/ Pneumonitis und Dyspnoe
• Mundtrockenheit
• Pruritus und trockene Haut
• Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Neu - Häufigkeit nicht bekannt

• Anaphylaktische Reaktion

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Datopotamab deruxtecan zu beachten:

• Keine spezifischen Interaktionsstudien: Für Datopotamab deruxtecan wurden bisher keine gezielten klinischen Untersuchungen zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Inhibitoren von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3 sind wahrscheinlich ohne klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik des aus Datopotamab deruxtecan freigesetzten DXd.
• Hinweise aus Studien mit Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): Da Datopotamab deruxtecan denselben DXd-Wirkstoff wie Trastuzumab deruxtecan enthält, können Erkenntnisse aus diesen Studien herangezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir (CYP3A4- und OATP1B1/1B3-Hemmer) oder Itraconazol (CYP3A4-Hemmer) veränderte die maximale Plasmakonzentration (C_max) von DXd nicht.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Datopotamab deruxtecan ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Da Datopotamab deruxtecan aufgrund seines Wirkmechanismus potenziell schädigend für den Fetus ist, sollte der Wirkstoff während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist bislang unklar, ob Datopotamab deruxtecan in die Muttermilch übertritt. Da bekannt ist, dass humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen auftreten können, sollten Frauen das Stillen vor Therapiebeginn mit Datopotamab deruxtecan beenden. Nach Abschluss der Behandlung darf frühestens nach einem Monat wieder mit dem Stillen begonnen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Datopotamab deruxtecan kann die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Während der Behandlung ist bei Symptomen wie Müdigkeit oder Sehstörungen Vorsicht im Straßenverkehr geboten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Datopotamab deruxtecan zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Die vollständige Dokumentation von Arzneimittelname und Chargennummer ist erforderlich, um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu gewährleisten.
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: ILD und Pneumonitis, auch mit tödlichem Verlauf, wurden unter Datopotamab deruxtecan beobachtet. Patienten sollten umgehend Husten, Atemnot, Fieber oder neue Atemwegssymptome melden. Eine radiologische Abklärung und ggf. pneumologische Konsultation sind empfohlen. Bei asymptomatischer ILD kann eine Behandlung mit Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Symptomatische ILD erfordert systemische Kortikosteroide und dauerhaftes Absetzen des Medikaments. Patienten mit ILD in der Vorgeschichte müssen eng überwacht werden.
• Keratitis: Keratitis kann unter der Behandlung auftreten. Patienten sollen prophylaktisch konservierungsmittelfreie Augentropfen verwenden und keine Kontaktlinsen tragen (außer nach ärztlicher Empfehlung). Bei Anzeichen einer Keratitis ist eine augenärztliche Untersuchung erforderlich. Bei Bestätigung der Diagnose kann eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Datopotamab deruxtecan notwendig sein.
• Stomatitis: Fälle von Stomatitis, einschließlich Mundgeschwüren und Mukositis, wurden berichtet. Zur Prophylaxe und Behandlung wird die regelmäßige Anwendung einer steroidhaltigen Mundspülung empfohlen. Bei Bedarf können Antimykotika oder milde Mundspülungen verwendet werden. Das Lutschen von Eis während der Infusion kann unterstützend wirken. Bei Auftreten von Stomatitis können die Mundspülungen intensiviert oder andere Maßnahmen ergriffen werden. Abhängig von der Schwere ist eine Dosisanpassung oder das Absetzen erforderlich.
• Embryofetale Toxizität: Tierdaten und der Wirkmechanismus weisen auf ein Risiko für den Fetus hin. Vor Behandlungsbeginn ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten sollen während der Behandlung und bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütung verwenden.
• Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist aufgrund der hepatischen Metabolisierung und biliären Ausscheidung von DXd Vorsicht geboten. Datopotamab deruxtecan sollte in dieser Patientengruppe sorgfältig eingesetzt werden.
• Schwere allergische Reaktionen / Anaphylaxie: Unter Datopotamab deruxtecan wurden schwere anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Patienten müssen engmaschig auf Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen überwacht werden, die klinisch Infusionsreaktionen ähneln können. Notfallmedikamente und -ausrüstung müssen sofort verfügbar sein. Bei schwerer Überempfindlichkeitsreaktion ist die Behandlung unverzüglich und dauerhaft zu stoppen.

Alternativen

Der Wirkstoff Sacituzumab-Govitecan ist ebenfalls ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, welches an TROP2 bindet und in der Therapie des Mammakarzinoms Anwendung findet.