Deutivacaftor

Anwendung

Deutivacaftor (D-IVA) ist in Kombination mit Tezacaftor (TEZ) und Vanzacaftor (VNZ) indiziert zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine Nicht-Klasse-I Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen.

Anwendungsart

Deutivacaftor wird oral verabreicht. Die Tabletten sind unzerkaut im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht zerkaut, zerdrückt oder geteilt werden, da für alternative Einnahmeformen keine klinische Evidenz besteht. Die Einnahme sollte stets zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgen, um die Aufnahme zu optimieren. Während der Behandlung ist auf den Verzehr von Grapefruit und grapefruit­haltigen Produkten zu verzichten, da Wechselwirkungen mit dem Stoffwechsel über CYP3A möglich sind.

Wirkmechanismus

Deutivacaftor ist ein sogenannter CFTR-Potentiator, der die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zellmembran erhöht. Dadurch wird die Funktion des defekten CFTR-Proteins verbessert. In Kombination mit Vanzacaftor und Tezacaftor, zwei CFTR-Korrektoren, die an unterschiedlichen Regionen des CFTR-Proteins wirken, führt die Dreifachkombination zu einer additiven Wirkung auf die intrazelluläre Reifung und den Transport bestimmter CFTR-Mutationen, einschließlich der häufigen F508del-Mutation. Das Resultat ist eine gesteigerte Präsenz funktionsfähiger CFTR-Proteine an der Zelloberfläche und eine verbesserte CFTR-Aktivität. Diese lässt sich durch gesteigerten Chloridtransport in vitro und durch eine Abnahme der Schweißchloridkonzentration bei Patienten mit zystischer Fibrose nachweisen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Deutivacaftor wird nach oraler Gabe resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (tmax) wird im Mittel nach etwa 3,7 Stunden erreicht (Spanne: 2,7–11,4 Stunden).
• Die Einnahme mit einer fetthaltigen Mahlzeit erhöht die Bioverfügbarkeit (AUC) um das 3- bis 4-Fache im Vergleich zum Nüchternzustand.
• Ein Steady-State stellt sich bei einmal täglicher Einnahme innerhalb von etwa 8 Tagen ein. Der Kumulationsfaktor basierend auf der AUC beträgt ca. 1,74.
• Die mittlere Cmax im Steady-State nach Gabe von 250 mg D-IVA bei Patienten mit CF ab 12 Jahren beträgt 2,33 (±0,637) µg/ml.

Verteilung

• Deutivacaftor wird zu über 99 % an Plasmaproteine gebunden, überwiegend an Albumin und alpha-1-saures Glykoprotein.
• Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 157 Liter.

Metabolismus

• Der Abbau von D-IVA erfolgt hauptsächlich über das Enzym CYP3A4/5.
• Es entstehen zwei Hauptmetaboliten: M1-D-IVA ist pharmakologisch aktiv, jedoch nur etwa ein Fünftel so wirksam wie D-IVA und M6-D-IVA, welches pharmakologisch inaktiv ist.

Elimination

• Die scheinbare Clearance beträgt im Mittel 6,52 l/h.
• Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 17,3 Stunden, die effektive Halbwertszeit nach Verabreichung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit D-IVA/TEZ/VNZ bei Patienten mit CF bei etwa 19,2 Stunden.
• Tierstudien belegen eine hauptsächliche Ausscheidung über den Stuhl, hauptsächlich in Form der Metaboliten M1-D-IVA und M6-D-IV.

Dosierung

Allgemeine Dosierungsempfehlung

Deutivacaftor wird in fixer Kombination mit Tezacaftor und Vanzacaftor (D-IVA/TEZ/VNZ) einmal täglich oral eingenommen. Die Einnahme erfolgt zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit und möglichst zur gleichen Tageszeit.

Tages-Dosierungsempfehlungen für CF-Patienten ab 6 Jahren:

• Körpergewicht <40 kg: Drei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/ 20 mg Tezacaftor/ 4 mg Vanzacaftor
• Körpergewicht ≥40 kg: Zwei Tabletten mit 125 mg Deutivacaftor/ 50 mg Tezacaftor/ 10 mg Vanzacaftor

Dosisanpassung bei CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Gabe von mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin) muss die Dosis reduziert werden.

Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren CF-Patienten ab 6 Jahren:

• Körpergewicht <40 kg: Zwei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/ 20 mg Tezacaftor/ 4 mg Vanzacaftor jeden zweiten Tag
• Körpergewicht ≥40 kg: Eine Tablette mit 125 mg Deutivacaftor/ 50 mg Tezacaftor/ 10 mg Vanzacaftor jeden zweiten Tag

Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren CF-Patienten ab 6 Jahren:

• Körpergewicht <40 kg: Zwei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/ 20 mg Tezacaftor/ 4 mg Vanzacaftor einmal wöchentlich
• Körpergewicht ≥40 kg: Eine Tablette mit 125 mg Deutivacaftor/ 50 mg Tezacaftor/ 10 mg Vanzacaftor einmal wöchentlich

Versäumte Dosis

• <6 Stunden vergangen: Einnahme nachholen, am Folgetag regulär fortfahren.
• >6 Stunden vergangen: Dosis auslassen, am Folgetag regulär fortfahren.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

• Keine Anpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung:

• Leicht (Child-Pugh A): Keine Anpassung, aber engmaschige Überwachung empfohlen.
• Mäßig (Child-Pugh B): Anwendung nur bei zwingendem medizinischem Bedarf; keine Dosisänderung, engmaschige Überwachung.
• Schwer (Child-Pugh C): Anwendung kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung:

• Leicht bis mäßig eingeschränkt: Keine Dosisanpassung nötig.
• Schwer oder terminal: Keine Daten verfügbar, Anwendung nicht empfohlen.

Kinder unter 6 Jahren:

• Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen. Anwendung bei Kindern <1 Jahr kontraindiziert.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit D-IVA/TEZ/VNZ auftreten können, zählen:

• Infektion der oberen Atemwege
• Nasopharyngitis
• Influenza
• Kopfschmerz
• Schwindelgefühl
• Oropharyngeale Schmerzen
• Verstopfte Nase
• Bauchschmerzen
• Diarrhoe
• Transaminasenanstiege
• Bakterien im Sputum

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Deutivacaftor zu beachten:

CYP3A-Induktoren

Deutivacaftor (D-IVA) wird über das Enzym CYP3A verstoffwechselt und ist daher anfällig für Wechselwirkungen mit anderen Substanzen, die dieses Enzym beeinflussen. Starke oder mäßige CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut und Efavirenz können die Wirkung von D-IVA durch beschleunigten Abbau abschwächen und sollten vermieden werden.

CYP3A-Inhibitoren

Starke CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol sowie Telithromycin und Clarithromycin die Blutspiegel von D-IVA deutlich. In diesen Fällen ist eine Dosisreduktion erforderlich. Auch Grapefruitprodukte und mäßige CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol, Erythromycin und Verapamil können die Bioverfügbarkeit steigern und sind während der Therapie zu meiden.

Bei dem CYP3A-Inhibitor Ciprofloxacin ist hingegen kein relevanter Einfluss auf die Bioverfügbarkeit zur erwarten und dementsprechend keine Dosisanpassung notwendig

Einfluss von Deutivacaftor auf andere Arzneimittel

D-IVA kann selbst das Enzym CYP2C9 hemmen, was zu einem Anstieg der Wirkung von Substraten wie Warfarin, Glimepirid oder Glipizid führen kann. Bei gleichzeitiger Gabe ist eine engmaschige Überwachung geboten.

P-Glycoprotein (P-gp)-Substrate

Es besteht ein potenzielles Risiko für Wechselwirkungen mit Substraten von dem Transportprotein P-Glykoprotein. Die Kombination mit empfindlichen Substraten wie Digoxin oder Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus kann deren Wirkung verstärken, weshalb eine sorgfältige Überwachung angezeigt ist.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Deutivacaftor ist generell kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Deutivacaftor in der Schwangerschaft liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf Schädigungen zeigen, wird die Anwendung vorsorglich nicht empfohlen.

Stillzeit

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Bestandteile der Kombination Deutivacaftor, Tezacaftor und Vanzacaftor in die Muttermilch übergehen und im Plasma gestillter Säuglinge nachgewiesen werden können. Ein Risiko für gestillte Neugeborene oder Kleinkinder kann daher nicht ausgeschlossen werden. Es sollte individuell abgewogen werden, ob das Stillen unterbrochen oder auf die Behandlung verzichtet wird. Dabei sind der Nutzen des Stillens und der therapeutische Nutzen für die Mutter zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Die Kombination aus Deutivacaftor, Tezacaftor und Vanzacaftor kann in einigen Fällen Schwindel verursachen und hat somit einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen während der Behandlung Schwindel auftritt, sollten so lange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis die Beschwerden vollständig abgeklungen sind.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Deutivacaftor sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Leberfunktionsstörungen: Unter der Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ können erhöhte Leberwerte auftreten. Vor Beginn der Therapie, alle 3 Monate im ersten Jahr und danach jährlich sollten Transaminasen und Gesamtbilirubin kontrolliert werden. Bei Verdacht auf Leberschädigung (z. B. Gelbsucht, dunkler Urin, Übelkeit) muss die Behandlung unterbrochen werden. Eine Wiederaufnahme erfolgt erst nach Normalisierung der Werte.
• Lebererkrankungen: Bei vorbestehender Leberzirrhose oder portaler Hypertension darf D-IVA/TEZ/VNZ nur bei klar überwiegendem Nutzen eingesetzt werden – mit engmaschiger Überwachung. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Anwendung kontraindiziert.
• Psychiatrische Nebenwirkungen: Es wurden Fälle von Depression, Angstzuständen und Schlafstörungen berichtet. Patienten und Angehörige sollten auf Verhaltensänderungen achten und bei auffälligen Symptomen ärztlichen Rat einholen.
• Nierenfunktionsstörung: Für Patienten mit starker Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
• Ungeeignete Mutation: Patienten mit zwei Mutationen, die kein CFTR-Protein exprimieren (z. B. zwei Klasse-I-Mutationen), sprechen nicht auf die Therapie an.
• Keine Vergleichsdaten: Es gibt keine direkten Studienvergleiche von D-IVA/TEZ/VNZ mit älteren CFTR-Modulatoren bei Patienten ohne F508del-Mutation.
• Organtransplantierte Patienten: Die Anwendung bei Patienten nach Organtransplantation wird grundsätzlich nicht empfohlen. Falls erforderlich, sind mögliche Interaktionen mit Immunsuppressiva zu beachten.
• Hautausschläge: Besonders bei Frauen unter hormoneller Kontrazeption können Exantheme auftreten. In solchen Fällen ist eine Therapiepause und ggf. das Absetzen hormoneller Verhütung zu erwägen.
• Ältere Patienten: Für Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Die Dosisempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Studien.
• CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) senken die Wirksamkeit. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Clarithromycin) erhöhen die Wirkstoffkonzentrationen. Eine Dosisanpassung ist erforderlich.
• Katarakt-Risiko bei Kindern: Unter Ivacaftor wurden nicht-kongenitale Katarakte bei Kindern beobachtet. Da D-IVA strukturell verwandt ist, sind ophthalmologische Untersuchungen vor und während der Therapie bei unter 18-Jährigen angezeigt.

Alternativen

Folgende CFTR-Modulatoren stellen eine Alternative zur Behandlung mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor bei zystischer Fibrose dar:

• Ivacaftor: Monotherapie zur Verbesserung der Kanalöffnung bei bestimmten Gating-Mutationen. Erhöht die CFTR-Aktivität durch Verstärkung des Chlorid-Ionenflusses.
• Lumacaftor/Ivacaftor: Kombiniert Korrektur der CFTR-Faltung mit verbesserter Kanalöffnung. Eingesetzt bei homozygoter F508del-Mutation.
• Tezacaftor/Ivacaftor: Bessere Verträglichkeit als Lumacaftor/Ivacaftor bei vergleichbarem Wirkmechanismus. Geeignet für homozygote und bestimmte heterozygote F508del-Genotypen.
• Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Kaftrio): Kombination bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind oder heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen und eine Minimalfunktions (MF)-Mutation aufweisen.