Dexketoprofen

Anwendung

Dexketoprofen ist indiziert zur symptomatischen Behandlung mäßiger bis starker akuter Schmerzen, wie Schmerzen des Bewegungsapparates, Regelschmerzen oder Zahnschmerzen.

Anwendungsart

Dexketoprofen ist ein vielseitiges Schmerzmittel, das in verschiedenen Formen wie Tabletten, Injektionslösungen verfügbar ist. Tabletten sollten während oder nach den Mahlzeiten mit viel Wasser eingenommen werden, um Magen-Darm-Beschwerden zu vermeiden und unzerkaut ganz geschluckt werden. Injektionen bieten eine schnelle Schmerzlinderung und werden entweder intramuskulär oder intravenös von Fachpersonal appliziert. Bei jeder Anwendungsform ist eine individuelle Anpassung der Dosierung wichtig, um Nebenwirkungen zu minimieren und eine optimale Schmerzkontrolle sicherzustellen.

Wirkmechanismus

Dexketoprofen, ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR), wirkt primär durch die Hemmung des Cyclooxygenase-Systems, was zu einer reduzierten Synthese von Prostaglandinen führt. Diese Substanzen, abgeleitet aus Arachidonsäure, sind wesentlich für die Vermittlung von Entzündungs- und Schmerzreaktionen im Körper. Durch das Blockieren der Umwandlung von Arachidonsäure in die zyklischen Endoperoxide PGG2 und PGH2 verhindert Dexketoprofen die Bildung wichtiger Prostaglandine wie PGE1, PGE2, PGF2α und PGD2, sowie anderer Entzündungsmediatoren wie Prostacyclin und Thromboxane. Diese Wirkung trägt nicht nur zur Reduktion von Entzündungen bei, sondern beeinflusst auch die Schmerzwahrnehmung und -weiterleitung.

Dexketoprofen enthält als aktiven Bestandteil das Trometamolsalz, das die Resorption und Wirkung beschleunigt. Gegenüber seinem Verwandten Ketoprofen zeichnet sich Dexketoprofen durch die Abwesenheit des Enantiomers aus, welches für gastrointestinale Nebenwirkungen verantwortlich ist. Das verbleibende Enantiomer in Dexketoprofen beschränkt sich auf die schmerzstillenden und entzündungshemmenden Eigenschaften, während die Bindung an Trometamol die gastrische Toxizität weiter reduziert. Diese gezielte Auswahl und Verfeinerung der Molekülstruktur machen Dexketoprofen zu einem effektiven Mittel mit einem verbesserten Sicherheitsprofil, insbesondere im Hinblick auf Magen-Darm-Beschwerden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach intramuskulärer und intravenöser Anwendung von Dexketoprofen erreichen die Spitzenkonzentrationen (C_max) im Blut durchschnittlich nach 20 Minuten ihren Höhepunkt, mit einer Spanne von 10 bis 45 Minuten.
• Nach oraler Gabe wird C_max durchschnittlich nach 30 Minuten erreicht, wobei der Zeitraum zwischen 15 und 60 Minuten liegen kann. 
• Die Bioverfügbarkeit steigt dosisproportional sowohl bei intramuskulärer als auch bei intravenöser Anwendung für Einzeldosen zwischen 25 und 50 mg.
• Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorptionsgeschwindigkeit und die maximale Konzentration, jedoch nicht die Gesamtexposition (AUC); die C_max-Werte sinken und die maximale Konzentrationszeit (t_max) erhöht sich.

Verteilung

• Dexketoprofen hat ein mittleres Verteilungsvolumen von weniger als 0,25 l/kg, was auf eine ausgeprägte Plasmaproteinbindung von 99% zurückzuführen ist.
• Die Verteilungshalbwertszeit beträgt etwa 0,35 Stunden.

Metabolismus (Biotransformation)

• Dexketoprofen wird zu seinem aktiven Metaboliten 21-Desacetyl-Deflazacort metabolisiert, bevor es weiter abgebaut wird. Es findet keine Inversion zu anderen Enantiomeren statt.
• Der Hauptmetabolisierungsweg ist die Glucuronidierung.

Elimination

• Der größte Teil von Dexketoprofen wird durch renale Ausscheidung als Glucuronide eliminiert, dabei werden 70% der verabreichten Dosis innerhalb der ersten acht Stunden nach Verabreichung im Urin ausgeschieden.
• Etwa 5% der Urinausscheidung fallen auf das unveränderte S-(+)-Enantiomer, während ein Drittel auf Metaboliten von 6β-OH-Deflazacort zurückzuführen ist.
• Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 1 und 2,7 Stunden.

Besonderheiten bei älteren Patienten

• Bei älteren Personen ist die Gesamtexposition (AUC) sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Anwendung erhöht (bis zu 55% im Vergleich zu jüngeren Probanden).
• Die Spitzenkonzentrationen und die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration sind ähnlich wie bei jüngeren Menschen, jedoch ist die mittlere Eliminationshalbwertszeit verlängert (bis zu 48%) und die scheinbare Gesamt-Clearance reduziert.

Dosierung

Erwachsene

• Parenteral: Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg alle 8-12 Stunden. Falls nötig, kann die Anwendung nach 6 Stunden wiederholt werden, jedoch darf die maximale Tagesdosis von 150 mg nicht überschritten werden.
• Tabletten: Die Dosis variiert je nach Schmerzintensität zwischen 12,5 mg alle vier bis sechs Stunden oder 25 mg alle acht Stunden. Die maximale Tagesdosis sollte 75 mg nicht überschreiten.
• Postoperative Schmerzen: Kann in Kombination mit Opioidanalgetika verwendet werden. Nur kurzzeitige Anwendung während der akuten Schmerzphase, idealerweise nicht länger als zwei Tage. Danach Umstellung auf orale Analgetikabehandlung.

Ältere Patienten

• Allgemeine Dosierung: Keine Anpassung nötig, außer bei nachlassender Nierenfunktion. Beginn der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis von 50 mg pro Tag (parenteral) wird empfohlen und kann bei guter Verträglichkeit auf die Standarddosis erhöht werden.
• Nierenfunktion: Bei leichter Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance 60-89 ml/min) sollte die maximale Tagesdosis auf 50 mg reduziert werden.

Leberfunktionsstörung

•  Leichte bis mäßige Störung: Beginn mit einer reduzierten Tagesdosis, strenge Überwachung erforderlich.
• Schwere Leberfunktionsstörung: Anwendung von Dexketoprofen ist kontraindiziert.

Nierenfunktion

• Leichte Beeinträchtigung: Reduzierung der Tagesdosis.
• Mäßige bis schwere Beeinträchtigung: Anwendung von Dexketoprofen ist kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexketoprofen bei dieser Altersgruppe ist nicht nachgewiesen, daher sollte es nicht angewendet werden.

Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei vergleichbaren Arzneimitteln können gastrointestinale Symptome wie Erbrechen, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen sowie neurologische Beschwerden wie Schläfrigkeit, Schwindel, Desorientierung und Kopfschmerzen auftreten. Im Falle einer Überdosierung sollte umgehend eine symptomatische Therapie beginnen, angepasst an den klinischen Zustand des Patienten. Bei einer Aufnahme von mehr als 5 mg/kg Körpergewicht bei Erwachsenen oder Kindern sollte innerhalb einer Stunde Aktivkohle verabreicht werden. Dexketoprofen kann durch Dialyse aus dem Blut entfernt werden.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Dexketoprofen-Therapie auftreten können, zählen:

• Übelkeit und/oder Erbrechen
• Abdominalschmerzen
• Dyspepsie
• Diarrhoe
• Schmerzen oder Reaktionen an der Injektionsstelle

Wechselwirkungen

Durch Wechselwirkungen nicht zu empfehlende Kombinationen: 

• Acetylsalicylsäure, Kortikosteroide oder andere NSAR
• Warfarin, Heparin oder andere zur Verhinderung von Blutgerinnseln eingesetzte Arzneimittel
• Lithium
• Methotrexat 
• Hydantoine und Phenytoin
• Sulfamethoxazol  

Kombinationen, deren Anwendung Vorsichtsmaßlnahmen erfordert:

• ACE-Hemmer, Diuretika, Betablocker und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten 
• Pentoxifyllin und Oxpentifyllin
• Zidovudin 
• Aminoglykosid-Antibiotika
• Chlorpropamid und Glibenclamid

Kombinationen, die sorgfältig berücksichtigt werden müssen:

• Chinolon-Antibiotika (z. B. Ciprofloxacin, Levofloxacin) 
• Ciclosporin oder Tacrolimus 
• Streptokinase und andere thrombolytisch oder fibrinolytisch wirkende Arzneimittel 
• Probenecid
• Digoxin
• Mifepriston
• Antidepressiva vom Typ selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
• Thrombozytenaggregationshemmer

Kontraindikationen

Die Anwendung von Dexketoprofen ist generell kontraindiziert bei: 

• Überempfindlichkeit gegen Dexketoprofen
• Überempfindlichkeit gegen andere nichtsteroidale Analgetika/Antirheumatika (NSAR)
• Patienten, bei denen Stoffe mit ähnlicher Wirkung (z.B. Acetylsalicylsäure und andere NSAR) Asthmaanfälle, Bronchospasmen oder akute Rhinitis auslösen oder Nasenpolypen, Urtikaria oder angioneurotische Ödeme verursachen
• bei bekannten fotoallergischen oder fototoxischen Reaktionen während einer Behandlung mit Ketoprofen oder Fibraten
• gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in Verbindung mit einer vorangegangenen NSAR-Behandlung in der Anamnese
• Patienten mit aktiven peptischen Ulzera/gastrointestinalen Blutungen oder bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen in der Anamnese
• Patienten mit chronischer Dyspepsie
• andere aktive Blutungen oder Blutungsstörungen
• Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa
• schwere Herzinsuffizienz
• mäßige bis schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance =/< 59 ml/min.)
• schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert 10 - 15)
• hämorrhagische Diathese oder andere Koagulopathien
• schwerer Dehydratation (hervorgerufen z. B. durch Erbrechen, Durchfall oder unzureichende Flüssigkeitsaufnahme)
• Schwangerschaft (3. Trimenon)
• Stillzeit

Schwangerschaft

Die Verwendung von Dexketoprofen während der Schwangerschaft ist mit Vorsicht zu betrachten. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kardiale Missbildungen wie Gastroschisis bei Anwendung in der frühen Schwangerschaft hin, mit einem leicht erhöhten Risiko von unter 1% auf etwa 1,5%. Dieses Risiko scheint mit der Dosis und Dauer der Einnahme zu steigen. 

Tierversuche haben gezeigt, dass Prostaglandin-Synthesehemmer wie Dexketoprofen zu einem erhöhten Verlust vor und nach der Implantation sowie zu embryofetaler Letalität führen können, einschließlich einer erhöhten Rate an Missbildungen während der Organogenese. 

Besonders ab der 20. Schwangerschaftswoche kann Dexketoprofen zu einem Oligohydramnion führen, verursacht durch eine fötale Nierenfunktionsstörung, sowie eine Verengung des Ductus arteriosus, beides Bedingungen, die nach dem Absetzen der Behandlung normalerweise reversibel sind. 

Im dritten Trimester können Prostaglandin-Synthesehemmer zudem erhebliche Risiken für den Fötus in Form von kardiopulmonaler Toxizität und für die Mutter und das Neugeborene durch eine mögliche Verlängerung der Blutungszeit sowie durch Hemmung der Uteruskontraktionen mit sich bringen, was den Geburtsvorgang verlängern kann. Daher sollte Dexketoprofen im ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenon nur wenn unbedingt notwendig eingesetzt werden, und ab der 20. Woche sollte eine pränatale Überwachung erfolgen.

Stillzeit

Es gibt keine gesicherten Informationen darüber, ob Dexketoprofen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund dieser Unsicherheit ist bei der Anwendung von Dexketoprofen während der Stillzeit besondere Vorsicht geboten.

Verkehrstüchtigkeit

Dexketoprofen kann Nebenwirkungen wie Schwindel oder Schläfrigkeit verursachen, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Anwendungshinweise

Folgende Hinweise sind bei der Anwendung von Dexketoprofen zu beachten:

Patienten mit Allergien in der Anamnese: 

• vorsichtige Anwendung

Andere NSAR, einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern: 

• gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

Nebenwirkungen: 

• können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird

Gastrointestinale Sicherheit: 

• Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.
• Wenn bei Patienten gastrointestinale Blutungen oder Ulzera auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• Bei älteren Patienten unter NSAR-Therapie häufiger unerwünschte Wirkungen, vor allem gastrointestinale Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang.
• Bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) in der Vorgeschichte kann sich ihr Zustand verschlimmern.
• Wie bei allen NSAR muss nach jeglicher Vorgeschichte einer Ösophagitis, Gastritis und/ oder eines Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwürs gesucht werden, um ihre völlige Heilung vor Therapiebeginn mit Dexketoprofen zu gewährleisten.
• Patienten mit gastrointestinalen Symptomen oder gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte sollten in Bezug auf Funktionsstörungen des Gastrointestinaltraktes, insbesondere gastrointestinale Blutungen, überwacht werden. Insbesondere ältere Patienten, sollten über jegliche ungewöhnliche abdominalen Symptome berichten (insbesondere gastrointestinale Blutungen), besonders zu Behandlungsbeginn.
• Kombinationstherapie mit schützenden Wirkstoffen (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmern) erwägen bei Patienten mit gastrointestinalen Symptomen oder gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte und bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure benötigen oder andere Arzneimittel, die wahrscheinlich das gastrointestinale Risiko erhöhen.
• Zur Vorsicht sollte Patienten geraten werden, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko von Ulzerationen oder Blutungen erhöhen können, wie orale Corticosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer sowie Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Sicherheit:

• Angemessene Überwachung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz in der Anamnese ist erforderlich.
• Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese, insbesondere bei solchen mit früheren Episoden von Herzinsuffizienz, aufgrund des erhöhten Risikos einer erneuten Herzinsuffizienz.
• Das Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen ist erhöht.
• Anwendung von Dexketoprofen nur nach sorgfältiger Abwägung bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung
• Alle nicht-selektiven NSAR können durch Hemmung der Prostaglandinsynthese die Plättchenaggregation hemmen und die Blutungszeit verlängern.
• Anwendung von Dexketoprofen bei Patienten, die eine andere die Blutgerinnung störende Therapie erhalten, wie Warfarin oder andere Cumarine oder Heparine, ist nicht empfohlen.

Renale Sicherheit:

• Bei Patienten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Anwendung von NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, zur Wasserretention und Ödemen führen.
• Bei Patienten, die Diuretika erhalten oder solchen, die zu Hypovolämie neigen, besteht ein erhöhtes Nephrotoxizitätsrisiko.
• Während der Behandlung ist eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme sicherzustellen, um eine Dehydratation und eine möglicherweise assoziierte erhöhte Nephrotoxizität vorzubeugen.
• Dexketoprofen/NSAR können die Plasmaspiegel von Harnstickstoff und Kreatinin erhöhen.
• Wie andere Hemmstoffe der Prostaglandinsynthese kann Dexketoprofen Nebenwirkungen im renalen System verursachen, die zu Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis, Papillennekrose, nephrotischem Syndrom und akutem Nierenversagen führen können

Hepatische Sicherheit:

• Vorsicht bei der Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und älteren Patienten.
• Wie andere NSAR kann Dexketoprofen eine vorübergehende leichte Erhöhung einiger Leberwerte und einen signifikanten Anstieg der Werte für AST und ALT bewirken.
• Im Falle eines relevanten Anstiegs dieser Werte muss die Therapie abgebrochen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit:

• Einer angeborenen Störung des Porphyrinstoffwechsels (z.B. akute intermittierende Porphyrie)
• Dehydratation
• Direkt nach einem größeren operativen Eingriff
• Mit Blutbildungsstörungen, systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen

Langzeittherapie mit Dexketoprofen:

• Wenn Langzeittherapie von ärztlicher Seite als notwendig erachtet: regelmäßig sowohl Leber- und Nierenfunktion als auch das Blutbild überprüfen.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock):

• In sehr seltenen Fällen beobachtet.
• Behandlung muss unterbrochen werden, wenn erste Anzeichen einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion nach einer Einnahme auftreten.
• Abhängig von den Symptomen müssen medizinisch notwendige Schritte durch medizinisches Fachpersonal eingeleitet werden.

Infektionskrankheiten:

• In Ausnahmefällen können schwere Haut- und Weichteilinfektionen durch Varizellen verursacht werden.
• Es kann bislang nicht ausgeschlossen werden, dass NSAR eine Rolle bei der Verschlechterung dieser Infektionen spielen.
• Dexketoprofen bei Varizellen-Infektion nicht anwenden.
• Dexketoprofen kann die Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann.
• Wenn Dexketoprofen zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion angewendet wird, wird eine Überwachung der Infektion empfohlen.

Asthma-Patienten:

• Patienten mit chronischem Schnupfen, chronischer Sinusitis und/oder Nasenpolypen haben ein höheres Allergierisiko gegenüber Acetylsalicylsäure und/oder NSAR als der Rest der Bevölkerung.
• Die Anwendung dieses Arzneimittels kann Asthmaanfälle oder Bronchospasmen verursachen, insbesondere bei Patienten, die allergisch gegen Acetylsalicylsäure oder NSAR sind.

Alternativen

Alternative Behandlungen zu Dexketoprofen bei Schmerzen können andere NSARs (Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Naproxen), Paracetamol oder bei schweren Schmerzen Opioidanalgetika umfassen, abhängig von der spezifischen Situation und der Verträglichkeit des Patienten.