Diflunisal

Diflunisal ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR) aus der Gruppe der Salicylsäure-Derivate. Bei der Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR) wird Diflunisal zur Stabilisierung des Transthyretin-Tetramers eingesetzt.

Interaktionen

ATC Code

N02BA11 - Diflunisal

Anwendung

Indikationen

Diflunisal wird angewendet zur Behandlung der hereditären Transthyretin-vermittelten Amyloidose (hATTR-Amyloidose) mit Polyneuropathie im Stadium 1 oder 2 bei erwachsenen Patienten.

Anwendungsart

Diflunisal wird oral in Form von Filmtabletten verabreicht. Die Tabletten sollten unzerkaut und unzerkleinert mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden, vorzugsweise zu einer Mahlzeit, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu minimieren. Bei gleichzeitiger Einnahme von Antacida ist ein Einnahmeabstand von zwei Stunden einzuhalten.

Wirkmechanismus

Diflunisal wirkt als potenter Stabilisator des tetrameren Transthyretins (TTR). Durch Bindung an das TTR-Tetramer verhindert Diflunisal dessen Dissoziation in Monomere, welche die Grundlage für die amyloide Aggregation darstellen.

Pharmakokinetik

Resorption:

Nahezu vollständige Resorption
Maximale Plasmakonzentration innerhalb von 2–3 Stunden
Nahrungsaufnahme verzögert die Resorptionsrate, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß

Verteilung:

Hohe Plasmaproteinbindung (98–99 %)
Steady-State innerhalb von 4–5 Tagen bei zweimal täglicher Gabe
Eliminationshalbwertszeit 8–10 Stunden

Metabolisierung:

Umfassende hepatische Metabolisierung via Phase-II-Konjugation
Bildung von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten

Elimination:

Hauptsächlich renale Ausscheidung der Konjugate
Nur ca. 5 % der Dosis werden unverändert renal eliminiert

Besondere Hinweise:

Keine signifikanten Unterschiede in der Elimination in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Gewicht oder ethnischer Zugehörigkeit

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Diflunisal beträgt 250 mg zweimal täglich. Die Einnahme erfolgt vorzugsweise mit Nahrung.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen den Gastrointestinaltrakt. Sehr häufig tritt Dyspepsie auf. Häufig beobachtet werden gastrointestinale Schmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Flatulenz, gastrointestinale Blutungen und Refluxerkrankungen. Gelegentlich kommt es zu peptischen Ulzera, Hämatemesis, Melaena oder Colitis-Exazerbation. Schwerwiegende immunologische Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und epidermolytische Toxizität sind selten, aber beschrieben.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Diflunisal zu beachten:

Erhöhtes Risiko für Blutungen bei gleichzeitiger Anwendung mit Antikoagulanzien
Potenzierung nephrotoxischer Effekte bei Kombination mit Tacrolimus oder Ciclosporin
Verminderte Wirkung von Diuretika, ACE-Hemmern und Betablockern
Erhöhte Methotrexat-Toxizität
Erhöhte Serumspiegel bei gleichzeitiger Anwendung mit Lithium oder Indomethacin
Wirkungsabschwächung bei gleichzeitiger Einnahme von Antacida

Kontraindikationen

Diflunisal darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil
früheren akuten Asthmaanfällen, Urtikaria, Rhinitis oder Angioödem infolge der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR
aktiver gastrointestinaler Blutung
schwerem kardialem Versagen
schwerer Nierenfunktionsstörung [JK1.1](GFR ≤30 ml/min)
schwerer Leberfunktionsstörung [JK2.1](Child-Pugh-Klasse C)
drittem Trimenon der Schwangerschaft
Stillzeit

Schwangerschaft

Diflunisal ist im dritten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert. Im ersten und zweiten Trimenon darf es nur bei zwingender Notwendigkeit angewendet werden. Es besteht das Risiko für Oligohydramnion und eine Verengung des Ductus arteriosus. Die Therapie ist umgehend abzubrechen, wenn entsprechende fetale Komplikationen festgestellt werden.

Stillzeit

Diflunisal geht in relevanter Konzentration in die Muttermilch über. Eine Anwendung in der Stillzeit ist kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Es ist nicht zu erwarten, dass Diflunisal die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Diflunisal zu beachten:

Langzeitanwendung: Bei langfristiger Therapie mit NSAR ist eine regelmäßige medizinische Überwachung erforderlich, insbesondere bei älteren Patienten aufgrund des erhöhten Risikos schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen.
Kombination mit anderen NSAR: Die gleichzeitige Anwendung anderer NSAR, einschließlich COX-2-Hemmer, sollte vermieden werden.
Gastrointestinale Komplikationen: Bei anamnestisch bekannten Ulzera oder Blutungen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anwenden; bei Auftreten von Blutungen oder Ulzerationen muss die Therapie abgebrochen werden.
Nierenfunktion: Bei eingeschränkter Nierenperfusion besteht ein Risiko für akutes Nierenversagen; gefährdet sind insbesondere Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung, Diabetes, Herzinsuffizienz, Volumenmangel, Sepsis oder gleichzeitiger Einnahme nephrotoxischer Arzneimittel.
Nierenüberwachung: Patienten mit reduzierter Nierenreserve oder signifikanter Nierenfunktionsstörung müssen engmaschig überwacht werden.
Kardiovaskuläre Risiken: Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen oder Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes, Dyslipidämie, Rauchen oder verlängertem QTc-Intervall; es besteht ein potenziell erhöhtes Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse.
Infektionen: Diflunisal kann Symptome von Infektionen maskieren; bei bestehender Infektion ist besondere Vorsicht geboten.
Thrombozytenfunktion: Diflunisal hemmt die Thrombozytenaggregation; Patienten mit Gerinnungsstörungen oder unter Antikoagulation müssen sorgfältig überwacht werden.
Augenbeschwerden: Bei neu auftretenden okulären Symptomen während der Behandlung ist eine augenärztliche Untersuchung angezeigt.
Atemwegserkrankungen: Bei Patienten mit bestehendem oder anamnestischem Bronchialasthma besteht ein Risiko für Bronchospasmen.
Leberfunktion: Bei klinischen oder laborchemischen Hinweisen auf Leberschädigung ist die Therapie abzubrechen.