Dihydrocodein

Anwendung

Dihydrocodein ist indiziert für die Behandlung von:

• Symptomatische Behandlung von unproduktivem Reizhusten (Kurzzeitanwendung)
• Mittelstarke bis starke Schmerzen

Anwendungsart

Dihydrocodein wird oral eingenommen und ist in verschiedenen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Retardtabletten sowie als Lösung verfügbar.

Die Tropfen sind gebrauchsfertig und können bei Bedarf auch mit Nahrungsmitteln oder Getränken kombiniert werden, um die Einnahme zu erleichtern.

Retardtabletten sind als Langzeittherapie gedacht und sollten unzerkaut, in der Regel zweimal täglich, nach einem festgelegten Zeitplan eingenommen werden. Zwischen den Dosen sollten mindestens acht Stunden liegen. Die Tabletten können mit oder ohne Mahlzeiten zusammen mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden.

Wirkmechanismus

Dihydrocodein und dessen Salze sind halbsynthetische Derivate des Opiums und wirken antitussiv sowie als Opioidagonist mit starken analgetischen Eigenschaften durch zentrale Wirkungsmechanismen. Seine Effektivität im Vergleich zu Morphin wird auf etwa 8-16% geschätzt. Besonders hervorzuheben ist seine starke unterdrückende Wirkung auf den Hustenreflex, die bei niedrigeren, kaum schmerzlindernden Dosierungen beginnt. Die atemhemmende Wirkung von Dihydrocodein, charakteristisch für Opioide durch eine veränderte CO2-Empfindlichkeit des Atemzentrums, ist bei antitussiven Dosen gering, steigt jedoch mit analgetischen Dosierungen an.

Dihydrocodein kann zudem Verstopfung verursachen, wahrscheinlich durch direkte Einwirkung auf die Darmfunktion und zentrale Mechanismen. Das Abhängigkeitsrisiko ist vergleichbar mit dem von Codein und geringer als bei stärkeren Opioiden. Dieses Risiko verringert sich zusätzlich bei regelmäßiger Einnahme nach einem festen Zeitplan zur Schmerzprophylaxe.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Tropfen und Tabletten ist annähernd identisch, was auf eine äquivalente systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffs hinweist.

Resorption

• Etwa 90% des Wirkstoffs werden nach oraler Einnahme rasch resorbiert, jedoch stark first-pass-metabolisiert.
• Bedingt durch den First-Pass-Effekt der Leber, ist die Bioverfügbarkeit mit 21% relativ niedrig.

Verteilung

• Retardformulierungen sorgen für eine verlängerte und gleichmäßige Freisetzung. Flachere Plasmaspiegel sorgen für lang anhaltende Schmerzlinderung über zwölf Stunden.

Metabolismus (Biotransformation)

• Hauptmetabolisierungsort ist die Leber.
• Durch O-Demethylierung, N-Demethylierung und 6-Ketoreduktion entstehen als primäre Metaboliten unkonjugiertes und konjugiertes Dihydrocodein.
• Weitere Metaboliten umfassen Nordihydrocodein, sein Konjugat, sowie Dihydromorphin-Konjugate und geringe Mengen Dihydromorphin.
• Die Wirkstofffreisetzung aus Retardtabletten ist so gestaltet, dass über den Zeitraum von zwölf Stunden konstante Wirkspiegel erreicht werden.

Elimination

• Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen drei und vier Stunden.
• Metaboliten werden größtenteils renal ausgeschieden.

Dosierung

Antitussive Therapie

• Kinder 4 - 6 Jahre: 4 - 8 Tropfen (entsprechend 2 - 4 mg Dihydrocodeinthiocyanat) dreimal täglich.
• Kinder 6 - 12 Jahre: 8 - 16 Tropfen (entsprechend 4 - 8 mg Dihydrocodeinthiocyanat) oder eine halbe bis eine Tablette (entspricht 5 - 10 mg Dihydrocodein) dreimal täglich.
• Jugendliche ab 12 Jahre und Erwachsene: 16 - 48 Tropfen (entsprechend 8 - 24 mg Dihydrocodeinthiocyanat) oder eine bis drei Tabletten (entspricht 10 - 30 mg Dihydrocodein) dreimal täglich.

Anpassung der Dosierung:

• Je nach Hustenfrequenz und -stärke, individuell auf den Patienten abgestimmt innerhalb der angegebenen Dosierungsgrenzen.
• Bei älteren Patienten sowie Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz / Dialyse ist möglicherweise eine Verlängerung des Dosierungsintervalls angezeigt.

Behandlungsdauer:

• Wird vom Arzt je nach Krankheitsverlauf festgelegt, üblicherweise nicht länger als einige Tage.
• Bei anhaltendem Husten über zwei bis drei Wochen ist eine ärztliche Untersuchung erforderlich.

Schmerztherapie

Allgemeine Richtlinien:

• Die Dosierung sollte an die Schmerzintensität und individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Es sollte die kleinstmögliche Dosis verwendet werden, die noch effektiv schmerzlindernd wirkt.
• Die empfohlenen Dosierungen dienen als Anhaltspunkte und können bei starken Schmerzen angepasst werden.
• Anwendung nicht länger als unbedingt notwendig.
• Falls eine Opioid-Therapie nicht länger angezeigt ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten einer Entzugssymptomatik zu vermeiden.

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren):

• Standarddosierung: eine Retardtablette 60 mg (oder 90 mg) zweimal täglich (morgens und abends) oder eine Retardtablette 120 mg täglich.
• Die maximale Tagesdosis sollte 240 mg nicht überschreiten. Über höhere Dosierungen liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren:

• Die Anwendung von Dihydrocodein Retardtabletten wird aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

 Ältere Patienten und Risikopatienten:

• Bei älteren Patienten sowie Patienten mit Hypothyreose, eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosierung erforderlich. Dies kann die Höhe der Dosis oder das Dosierungsintervall betreffen.
• Eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme ist sicherzustellen.

Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

• Ähnlich wie bei anderen Opioiden: Miosis, Erbrechen, Somnolenz, Atemdepression bis hin zur Apnoe.
• Kardiovaskuläre Störungen wie Tachykardie oder Bradykardie und Hypotonie.
• Schwerwiegende Fälle können Bewusstseinsstörungen, Muskelkrämpfe, Kreislaufkollaps, Koma und Atemlähmung mit potenziell tödlichem Ausgang einschließen.

Behandlung einer Überdosierung:

• Intensive Überwachung des kardialen und respiratorischen Zustands des Patienten.
• Einsatz unterstützender Therapiemaßnahmen und gegebenenfalls Anwendung eines Opioidantagonisten wie Naloxon zur Aufhebung der opiatbedingten Effekte.
• Berücksichtigung der möglichen Notwendigkeit wiederholter Naloxon-Dosen aufgrund der längeren Wirkdauer von Opioiden im Vergleich zu Naloxon, um ein Wiederauftreten der Symptome, insbesondere der Atemdepression, zu verhindern.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer  -Therapie auftreten können, zählen:

• Sedierung (Somnolenz bis zu getrübtem Bewusstseinszustand) – dosisabhängig
• Obstipation
• Übelkeit
• Erbrechen
• Abdominalschmerzen
• Mundtrockenheit

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Dihydrocodein zur antitussiven Therapie zu beachten:

• MAO-Hemmer: Bei gleichzeitiger oder kurz nach Beendigung der Anwendung mit MAO-Hemmern kann es zu Erregungszuständen, hohem Fieber sowie Veränderungen von Atmungs- und Kreislauffunktionen kommen. Beginn mit niedrigen Dosen von Dihydrocodein wird empfohlen.
• Zentral dämpfende Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Dihydrocodein mit Beruhigungsmitteln, Schlafmitteln, Psychopharmaka (z. B. Phenothiazine wie Chlorpromazin), anderen zentraldämpfenden Medikamenten und Antihistaminika kann die dämpfende und atemhemmende Wirkung verstärken.
• Alkohol: Die Kombination mit Alkohol kann die psychomotorische Leistungsfähigkeit stärker beeinträchtigen als bei Einzelgebrauch.
• Trizyklische Antidepressiva: Medikamente wie Imipramin können die durch Dihydrocodein bedingte Atemminderung weiter verstärken.
• Schmerzmittel: Die analgetische Wirkung von Dihydrocodein kann durch bestimmte Schmerzmittel verstärkt oder durch partielle Opioidagonisten/-antagonisten wie Buprenorphin oder Pentazocin abgeschwächt werden.
• Medikamente, die den Leberstoffwechsel beeinflussen: Substanzen wie Cimetidin können möglicherweise die Wirkung von Dihydrocodein verstärken, ähnlich wie bei Morphin beobachtet, indem sie den Abbau von Dihydrocodein in der Leber hemmen.

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Dihydrocodein Retardtabletten zur Schmerztherapie zu beachten:

• Sedativa und andere zentral dämpfende Substanzen: Die Kombination mit Benzodiazepinen, anderen Opioiden, Anxiolytika, Hypnotika, Antidepressiva, Psychopharmaka, sedierenden Antihistaminika oder Alkohol kann zu verstärkter Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden.
• Alkohol: Die gemeinsame Einnahme mit Dihydrocodein kann die psychomotorische Leistungsfähigkeit stärker mindern als die Einzelkomponenten. Alkohol sollte daher gemieden werden.
• MAO-Hemmstoffe: Die Verwendung von Dihydrocodein sollte nicht während oder innerhalb von 14 Tagen nach einer Therapie mit MAO-Hemmern erfolgen, da dies zu verstärkten zentralnervösen Effekten oder anderen unerwünschten Wirkungen führen kann.
• Partielle Opioidagonisten/-antagonisten: Die gleichzeitige Anwendung mit Medikamenten wie Buprenorphin oder Pentazocin kann die Wirkung von Dihydrocodein abschwächen.
• Antitussiva und Expektorantien: Die Wirkung von hustendämpfenden Mitteln kann verstärkt werden, während die Kombination mit Expektorantien oder Sekretolytika zu Sekretstau führen kann.
• Sildenafil: Die gleichzeitige Einnahme mit Sildenafil kann zu anhaltenden Erektionen führen.
• Cimetidin und andere Leberstoffwechsel beeinflussende Medikamente: Es besteht die Möglichkeit, dass diese Medikamente den Abbau von Dihydrocodein hemmen und somit die Plasmakonzentrationen erhöhen, ähnlich wie bei Morphin beobachtet.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Dihydrocodein ist absolut kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• schwere chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
• schweres Cor pulmonale
• schweres Bronchialasthma/Asthmaanfall
• schwere Atemdepression/Ateminsuffizienz mit Hypoxie
• chronische oder akute Pankreatitis (bei Retardtabletten)
• Koma
• nahende Geburt
• drohende Frühgeburt
• Stillzeit
• Kinder unter vier Jahren

Zu den relativen Kontraindikationen zählen:

• Abhängigkeit von Opioiden
• Bewusstseinsstörungen
• gleichzeitige Anwendung von bestimmten stimmungsaufhellenden Arzneimitteln (MAO-Hemmern)
• chronische Verstopfung
• Störungen des Atemzentrums oder der Atemfunktion
• Kopfverletzungen und/oder Zustände mit erhöhtem Hirndruck
• eingeschränkte Leberfunktion
• vorbestehende Anfallsleiden
• produktiver Husten mit Schleimproduktion (antitussive Therapie)

Schwangerschaft

Es liegen nicht ausreichend Erfahrungen mit der Anwendung von Dihydrocodein bei schwangeren Frauen vor. Untersuchungen haben eine Verbindung zwischen Missbildungen des Respirationstraktes und der Einnahme von Codein während der ersten drei Monate der Schwangerschaft aufgezeigt. Ähnliche Befunde wurden auch in Studien mit anderen Narkoanalgetika ermittelt. Dihydrocodein darf daher während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nur nach strenger Indikationsstellung und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verwendet werden. Bei einer drohenden Geburt oder Frühgeburt sollte Dihydrocodein nicht eingesetzt werden, da es die Plazentaschranke passieren und beim Neugeborenen Atemdepressionen verursachen kann. Zudem besteht das Risiko einer Opioidabhängigkeit des Fetus bei langfristiger Anwendung von Dihydrocodein. Bei Neugeborenen, deren Mütter im letzten Trimester regelmäßig Codein, ein strukturverwandter Wirkstoff, eingenommen haben, wurden Entzugssymptome beobachtet. Generell sollte Dihydrocodein während der Schwangerschaft vermieden werden, da das Risiko für Fehlbildungen, Wachstumsverzögerungen des Fetus und eine Verkürzung der Schwangerschaftsdauer besteht. Bei der Geburt ist die Verwendung von Dihydrocodein kontraindiziert, da es bei Neugeborenen zu Atemdepression führen kann.

Stillzeit

Dihydrocodein wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann somit beim Säugling unerwünschte Wirkungen wie Trinkschwäche, Somnolenz oder Lethargie verursachen. Daher ist die Anwendung von Dihydrocodein-haltigen während der Stillzeit grundsätzlich nicht empfohlen. Sollte eine Behandlung mit Dihydrocodein während der Stillzeit unvermeidbar sein, ist es notwendig, das Stillen für die Dauer der Behandlung zu unterbrechen, um mögliche Risiken für den Säugling zu vermeiden. Es ist besonders wichtig, auf Zeichen einer Überdosierung beim Säugling zu achten, falls die Mutter Dihydrocodein einnehmen muss.

Verkehrstüchtigkeit

Dihydrocodein kann das Reaktionsvermögen soweit beeinträchtigen, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen vermindert wird.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Vorsicht bei produktivem Husten: Bei produktivem Husten mit starker Schleimproduktion sollte die Anwendung von Dihydrocodein Tropfen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• Ärztliche Verschreibung und Kontrolle: Dihydrocodeinhaltige Arzneimittel dürfen nur nach ärztlicher Verschreibung und unter ärztlicher Kontrolle eingenommen werden. Eine Weitergabe an Dritte ist unzulässig.
• Überwachung der Patientenreaktion: Zu Behandlungsbeginn sollte die Reaktion des Patienten überwacht werden, insbesondere bei älteren Personen, bei eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Atemfunktionsstörungen, um Überdosierungen frühzeitig zu erkennen.
• Diagnostische Abklärung bei anhaltendem Husten: Bei anhaltendem Husten über zwei bis drei Wochen hinaus ist eine ärztliche Untersuchung erforderlich.
• Vorsicht bei Z.n. Cholezystektomie: Patienten nach Gallenblasenentfernung sollten vorsichtig behandelt werden, da es zu herzinfarktähnlichen Symptomen kommen kann.
• Abhängigkeitsrisiko: Dihydrocodein birgt ein Abhängigkeitsrisiko und bei langfristiger oder hochdosierter Anwendung kann es zu Toleranz und physischer sowie psychischer Abhängigkeit kommen. Die Kreuztoleranz mit anderen Opioiden ist möglich.
• Missbrauchsrisiko bei vorbestehender Opiatabhängigkeit: Bei Personen mit einer Geschichte von Opiatabhängigkeit besteht ein hohes Risiko für Rückfälle.
• Richtige Anwendung der Retardtabletten: Retardtabletten dürfen nur ganz geschluckt und nicht zerteilt, zerkaut oder zermahlen werden, um eine mögliche Überdosierung durch zu schnelle Freisetzung des Wirkstoffs zu verhindern.
• Endokrine Effekte: Die langfristige Anwendung von Dihydrocodein kann die endokrine Funktion beeinträchtigen, was zu Veränderungen in den Hormonspiegeln führen kann.
• Hyperalgesie: Bei hohen Dosen kann es zu einer Hyperalgesie kommen, die nicht durch eine weitere Erhöhung der Dosis behoben werden kann. Eine Dosisreduktion oder ein Wechsel des Opioids kann nötig sein.

Alternativen

Für die antitussive Therapie stehen neben Dihydrocodein auch andere Wirkstoffe zur Verfügung:

• Codein
• Dextromethorphan
• Noscapin
• Synthetische Antitussiva (Pentoxyverin, Butamirat, Benproperin)

Alternativ können zur Schmerztherapie  je nach Ursache und Intensität nicht-opioide Analgetika oder andere Opioide eingesetzt werden:

• Opioide Analgetika: Alfentanil, Buprenorphin, Codein, Fentanyl, Hydromorphon, Levomethadon, Morphin, Nalbuphin, Naloxon, Naltrexon, Oxycodon, Pentazocin, Pethidin, Piritramid, Remifentanil, Sufentanil, Tapentadol, Tilidin, Tramadol
• Nicht-opioide Analgetika: NSAR, Paracetamol, Metamizol, Phenazon, Propyphenazon, Flupirtin, Ziconotid, Capsaicin