Donanemab

Anwendung

Donanemab ist ein Antidementivum aus der Gruppe der Anti-Amyloid-Antikörper. Der Wirkstoff wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder leichter Demenz aufgrund einer Alzheimer-Erkrankung eingesetzt. Die Therapie ist für ApoE-ε4-heterozygote Träger und Nichtträger vorgesehen, bei denen eine Amyloid-Pathologie nachgewiesen wurde.

Anwendungsart

Donanemab wird ausschließlich intravenös verabreicht. Die verdünnte Infusionslösung sollte über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreicht werden. Im Anschluss ist der Patient mindestens 30 Minuten zu überwachen.

Wirkmechanismus

Donanemab ist ein Antidementivum aus der Gruppe der Anti-Amyloid-Antikörper und gehört pharmakologisch zu den Psychoanaleptika. Der humanisierte monoklonale IgG1-Antikörper bindet selektiv an die N-terminal verkürzte, modifizierte Form des Beta-Amyloids (N3pE-Aβ), die in geringer Menge in den Amyloid-Plaques des Gehirns vorkommt. Durch diese Bindung wird die mikroglia-vermittelte Phagozytose gefördert und der Abbau der Amyloid-Plaques unterstützt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Eine enterale Aufnahme findet nicht statt, da der Wirkstoff ausschließlich intravenös appliziert wird.

Verteilung

• Nach intravenöser Gabe zeigt Donanemab eine biphasische Eliminationskinetik.
• Zentrales Verteilungsvolumen: etwa 3,36 l (interindividuelle Variabilität 18,7 %).
• Peripheres Verteilungsvolumen: etwa 4,83 l (interindividuelle Variabilität 93,9 %).
• Das Verhältnis von Liquor- zu Serumkonzentration beträgt etwa 0,2 %, was auf eine begrenzte Penetration in das zentrale Nervensystem hinweist.
• Die Pharmakokinetik ist dosisproportional im Bereich von 350 mg bis 1.400 mg.
• Serumkonzentrationen steigen linear mit der verabreichten Dosis an.

Metabolismus

• Der Abbau erfolgt über natürliche katabole Prozesse analog zu endogenem IgG.
• Donanemab wird in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.
• Keine Beteiligung der Cytochrom-P450-Enzyme.
• Keine Bildung aktiver Metaboliten und keine Enzyminduktion oder -hemmung.

Elimination

• Mittlere Clearance: etwa 0,0255 l/h (Variabilität 24,9 %).
• Halbwertszeit: rund 12 Tage.
• Elimination erfolgt über proteolytische katabole Stoffwechselwege, nicht renal oder biliär.

Dosierung

Therapiebeginn und Überwachung

Die Behandlung muss von einem in der Alzheimer-Therapie erfahrenen Arzt eingeleitet werden, der Zugang zu MRT-Untersuchungen hat. Donanemab wird unter Aufsicht eines interdisziplinären Teams verabreicht, das im Umgang mit amyloidbedingten Bildgebungsanomalien (ARIA) und infusionsbedingten Reaktionen (IRR) geschult ist. Patienten müssen vor Therapiebeginn einen Patientenpass erhalten und über die möglichen Risiken informiert werden.

ApoE-ε4-Testung

Vor Beginn der Therapie ist eine ApoE-ε4-Genotypisierung mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum erforderlich. Wenn kein solches Verfahren verfügbar ist, kann ein validiertes alternatives Testverfahren eingesetzt werden. Die Testung dient der Einschätzung des ARIA-Risikos. Patienten müssen vorab beraten werden und ihre Einwilligung erteilen.

Dosierung

• Donanemab wird alle 4 Wochen intravenös verabreicht.
• Empfohlener Dosierungsplan: 1. Infusion: 350 mg, 2. Infusion: 700 mg, 3. Infusion: 1.050 mg sowie danach: 1.400 mg alle 4 Wochen.
• Die Behandlung erfolgt bis zur vollständigen Entfernung der Amyloid-Plaques (in der Regel innerhalb von 6–12 Monaten), was durch einen validierten Test bestätigt werden sollte.
• Die maximale Behandlungsdauer beträgt 18 Monate. Danach ist eine Fortsetzung nicht vorgesehen.
• Eine Beendigung der Behandlung kann vorzeitig erfolgen, wenn der Patient in ein mittelschweres Krankheitsstadium übergeht.
• Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist regelmäßig individuell neu zu bewerten.

Versäumte Dosis

Wenn eine Infusion ausgelassen wurde, ist diese so bald wie möglich nachzuholen. Anschließend wird die Behandlung im gewohnten 4-Wochen-Intervall fortgesetzt.

Überwachung und Management bei ARIA

Donanemab kann ARIA verursachen – darunter ARIA-E (Ödeme) und ARIA-H (Hämosiderinablagerungen).

Vor Therapiebeginn ist ein aktuelles MRT (nicht älter als 6 Monate) erforderlich.

• Kontroll-MRTs sollten durchgeführt werden: vor der 2. Infusion (Monat 1), vor der 3. Infusion (Monat 2), vor der 4. Infusion (Monat 3) sowie vor der 7. Infusion (Monat 6).
• Bei Risikopatienten (z. B. ApoE-ε4-Träger oder Patienten mit früheren ARIA-Ereignissen) zusätzliches MRT nach 12 Monaten (vor der 12. Infusion).
• Bei Symptomen, die auf ARIA hindeuten, ist umgehend eine klinische Beurteilung und ein MRT erforderlich.

Therapieanpassung bei ARIA-E und ARIA-H

Im Folgenden sind die empfohlenen Maßnahmen bei Auftreten von ARIA aufgelistet:

• Asymptomatische ARIA (leichter Schweregrad): Therapieunterbrechung kann erwogen werden.
• Asymptomatische ARIA (moderater Schweregrad): Therapie ist zu unterbrechen.
• Asymptomatische ARIA (schwerer Schweregrad): Therapie ist abzubrechen.
• Symptomatische ARIA (leichter oder moderater Schweregrad): Therapie ist zu unterbrechen.
• Symptomatische ARIA (schwerer Schweregrad): Therapie ist abzubrechen.

Weitere Therapie- sowie Dosierungs-Empfehlungen:

• Bei leichten, asymptomatischen ARIA kann die Therapie fortgesetzt werden, wenn dies klinisch vertretbar ist.
• Bei moderaten oder symptomatischen ARIA ist die Behandlung zu pausieren, bis sich MRT-Befunde und Symptome gebessert haben.
• Nach 2–4 Monaten sollte ein Kontroll-MRT zur Beurteilung der Auflösung oder Stabilisierung erfolgen.
• Nach schweren ARIA-E, schweren ARIA-H oder intrazerebraler Blutung > 1 cm muss Donanemab dauerhaft abgesetzt werden.
• Bei wiederkehrenden ARIA ist individuell über eine Fortsetzung zu entscheiden.
• Bei ARIA-E kann eine symptomatische Behandlung, z. B. mit Corticosteroiden, in Betracht gezogen werden.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Donanemab auftreten können, zählen:

• ARIA-E (Amyloid-Related Imaging Abnormalities-Edema) 
• ARIA-H (Amyloid-Related Imaging Abnormalities-Hemorrhage) mit Mikrohämorrhagien und superfiziellen Siderosen
• Kopfschmerzen und Verwirrtheit
• Übelkeit und Erbrechen
• Gang-/Standunsicherheit und Schwindel
• Tremor 
• Seh- sowie Sprachstörungen
• Verschlechterung der kognitiven Funktion
• Bewusstseinsveränderungen
• Krampfanfälle

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Donanemab auftreten können, umfassen:

• Intrakranielle Hämorrhagien
• Infusionsbedingte Reaktionen
• Überempfindlichkeit

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Donanemab zu beachten:

• Es wurden bislang keine speziellen Studien zu möglichen Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften sind keine pharmakokinetischen Interaktionen zu erwarten.
• Unter der Behandlung mit Donanemab wurden Fälle von ARIA-H (Amyloid-related imaging abnormalities – hemorrhage) und intrazerebralen Blutungen mit einem Durchmesser über 1 cm beobachtet. Bei gleichzeitiger oder geplanter Anwendung von Antithrombotika ist Vorsicht geboten, da das Risiko für intrazerebrale Blutungen unter Donanemab erhöht sein kann.

Kontraindikationen

Folgend sind die Kontraindikationen von Donanemab angegeben:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff.
• Vorliegende MRT-Ausgangsbefunde mit Hinweisen auf frühere intrazerebrale Blutungen, mehr als vier Mikrohämorrhagien, superfizielle Siderose, vasogenes Ödem (ARIA-E) oder andere Veränderungen, die auf eine zerebrale Amyloidangiopathie (CAA) hindeuten.
• Patienten mit nicht ausreichend kontrollierten Blutgerinnungsstörungen.
• Beginn einer Therapie bei Patienten, die sich aktuell einer Behandlung mit Antikoagulanzien unterziehen .
• Schwere strukturelle Veränderungen der weißen Substanz.
• Patienten mit unzureichend eingestelltem Bluthochdruck.
• Situationen, in denen eine MRT-Untersuchung nicht möglich ist, beispielsweise bei ausgeprägter Klaustrophobie sowie bei Trägern metallischer (ferromagnetischer) Implantate oder Herzschrittmacher.

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft liegen bislang nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Donanemab vor. Bisher ergaben sich keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Hinblick auf eine Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen sollte der Wirkstoff jedoch während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Donanemab in die Muttermilch übergeht. Da humanes Immunglobulin G in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übertritt und kurz darauf auf niedrige Konzentrationen abfällt, kann ein Risiko für das gestillte Kind in dieser frühen Phase nicht ausgeschlossen werden. Eine Anwendung während der Stillzeit sollte nur erfolgen, wenn dies klinisch erforderlich ist.

Verkehrstüchtigkeit

Donanemab kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen deutlich beeinträchtigen, wenn neurologische Symptome wie Sehstörungen, Bewusstseinsveränderungen oder Krampfanfälle auftreten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Donanemab zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Zur Sicherstellung der Nachverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel müssen Handelsname und Chargennummer jeder verabreichten Dosis dokumentiert werden.
• Kontrolliertes Zugangsprogramm: Die Therapie darf nur über ein zentrales Registrierungssystem erfolgen, das Teil eines kontrollierten Zugangsprogramms ist, um die sichere Anwendung zu gewährleisten.
• Patientenaufklärung: Ärzte müssen das Schulungsmaterial zu Donanemab kennen und Patienten über Nutzen, Risiken, mögliche Nebenwirkungen und die Notwendigkeit regelmäßiger MRT-Kontrollen informieren. Patienten erhalten einen Pass, der stets mitzuführen ist.
• Amyloid-Beta-Pathologie: Vor Therapiebeginn muss das Vorhandensein einer Amyloid-Beta-Pathologie durch geeignete Testverfahren bestätigt werden.
• Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA): ARIA traten in klinischen Studien sehr häufig auf, meist zu Beginn der Behandlung. Typische Symptome sind Kopfschmerzen, Schwindel, kognitive Verschlechterung, Verwirrtheit, Krampfanfälle oder Bewusstseinsveränderungen. Schwere und tödliche Verläufe wurden beschrieben. Nach schweren oder wiederkehrenden Ereignissen ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• MRT-Überwachung: Vor Beginn der Therapie ist ein Ausgangs-MRT erforderlich. Während der ersten 24 Wochen sollen regelmäßige MRT-Kontrollen erfolgen. Bei neurologischen Symptomen ist eine zusätzliche Untersuchung notwendig.
• ApoE-ε4-Trägerstatus: Patienten mit ApoE-ε4-Genmutation haben ein erhöhtes Risiko für ARIA, insbesondere homozygote Träger. Bei diesen ist Donanemab kontraindiziert. Eine Bestimmung des Genotyps muss vor Beginn der Behandlung erfolgen.
• Intrazerebrale Hämorrhagien: Donanemab kann das Risiko für Hirnblutungen, auch schwerer und tödlicher Art, erhöhen. Besonders gefährdet sind Patienten mit Amyloid-Angiopathie, Mikrohämorrhagien oder superfizieller Siderose.
• Gleichzeitige antithrombotische Therapie: Die Kombination mit Antithrombotika erfordert Vorsicht. Bei notwendiger Antikoagulation ist die Behandlung mit Donanemab zu pausieren. Thrombolytika dürfen nur bei vitaler Indikation angewendet werden, da das Risiko schwerer Hirnblutungen besteht.
• Kontraindikationen aufgrund bildgebender Befunde: Donanemab darf nicht angewendet werden bei mehr als vier Mikrohämorrhagien, superfizieller Siderose oder bestehenden intrazerebralen Blutungen über 1 cm Durchmesser.
• Tau-Pathologie: Der Therapieerfolg hängt möglicherweise von der Höhe der Tau-Last ab. Bei hoher Tau-Belastung ist der Nutzen geringer. Liegen entsprechende Testergebnisse vor, sollen diese in die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung einfließen.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Während oder kurz nach der Infusion können Reaktionen wie Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Brustenge oder Blutdruckveränderungen auftreten. Bei schweren Reaktionen ist die Infusion sofort zu stoppen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• Immunogenität: Ein Großteil der Patienten bildet Anti-Wirkstoff-Antikörper gegen Donanemab. Diese sind meist neutralisierend und gehen mit einer erhöhten Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen einher.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kann alternativ Lecanemab als weiterer Anti-Amyloid-Antikörper in Betracht gezogen werden.