Elacestrant

Anwendung

Indikationen

Elacestrant (ORSERDU) wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von postmenopausalen Frauen sowie von Männern mit Estrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach mindestens einer endokrinen Therapielinie, einschließlich eines CDK4/6-Inhibitors, fortgeschritten ist.

Anwendungsart

Elacestrant ist in Form von Filmtabletten zu 86 mg und 345 mg auf dem Markt. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt und dürfen vor dem Schlucken nicht gekaut, zerdrückt oder geteilt werden. Die Einnahme erfolgt einmal täglich zu ungefähr der gleichen Tageszeit zusammen mit einer leichten Mahlzeit, was zudem Übelkeit und Erbrechen verringern kann. Die Behandlung darf nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat, und das Vorliegen einer aktivierenden ESR1-Mutation muss vor Therapiebeginn in einer Plasmaprobe nachgewiesen werden.

Wirkmechanismus

Elacestrant ist eine Tetrahydronaphthalin-Verbindung und wirkt als potenter, selektiver Estrogenrezeptor-alpha (ERα)-Antagonist, der zusätzlich den Abbau des Rezeptors bewirkt (Selektiver Estrogenrezeptor-Degrader, SERD). Der Wirkstoff hemmt das Estradiol-abhängige und -unabhängige Wachstum ERα-positiver Brustkrebszellen, einschließlich Modellen mit Mutationen im Estrogenrezeptor-1-Gen (ESR1). In Xenotransplantatmodellen mit endokrin vorbehandelten Tumoren, die Wildtyp-ESR1 oder ESR1-Mutationen in der Liganden-Bindungsdomäne aufwiesen, zeigte Elacestrant eine ausgeprägte Antitumorwirkung.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 10 %.
• Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird innerhalb von 1–4 Stunden erreicht.
• Der Steady-State wird bei einmal täglicher Einnahme an Tag 6 erreicht.
• Die Einnahme mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit erhöht Cmax und AUC um 40 % bzw. 20 %, mit einer leichten Mahlzeit um 30 % bzw. 20 %.

Verteilung

• Die Plasmaproteinbindung liegt bei über 99 % und ist konzentrationsunabhängig.
• Das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 422 l, das periphere 5.411 l.
• Elacestrant passiert die Blut-Hirn-Schranke in dosisabhängiger Weise.

Metabolismus

• Die Metabolisierung erfolgt in erster Linie über CYP3A4, mit möglicherweise geringem Beitrag von CYP2A6 und CYP2C9.
• Hauptmetabolit im Plasma ist das EAEBA-Glucuronid (etwa 41 % der Plasma-Radioaktivität).

Elimination

• Die Halbwertszeit wird auf etwa 30 Stunden geschätzt.
• Die mittlere Clearance im Steady-State liegt bei etwa 186 l/h.
• Nach oraler Gabe werden 81,5 % (überwiegend unverändert) über die Fäzes und 7,53 % über den Urin ausgeschieden.
• Die renale Clearance ist sehr gering.

Besondere Hinweise

• Aufgrund von Körpergewicht, Alter und Geschlecht ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ist die Exposition deutlich erhöht.
• Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde Elacestrant nicht untersucht.

Dosierung

• Empfohlene Dosis: 345 mg (eine 345-mg-Filmtablette) einmal täglich; dies ist zugleich die Höchstdosis pro Tag.
• Dosisreduktion bei Nebenwirkungen: auf 258 mg (drei 86-mg-Tabletten) einmal täglich; ist eine weitere Reduktion erforderlich, muss Elacestrant abgesetzt werden.
• Mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B): Reduktion auf 258 mg einmal täglich.
• Begleitmedikation mit starkem CYP3A4-Inhibitor: falls unvermeidbar, Reduktion auf 86 mg einmal täglich.
• Begleitmedikation mit moderatem CYP3A4-Inhibitor: falls unvermeidbar, Reduktion auf 172 mg einmal täglich.

Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen besteht oder bis eine nicht akzeptable Toxizität auftritt.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, abdomineller Schmerz, Dyspepsie, Fatigue, Hitzewallung, Kopfschmerzen, Arthralgie, Rückenschmerzen, Anämie, verminderter Appetit sowie Laborveränderungen wie erhöhte Triglyceride, erhöhtes Cholesterin, erhöhte Aspartat- und Alanin-Aminotransferase, erhöhtes Kreatinin, erniedrigtes Kalzium, Natrium und Kalium.
• Häufig: Harnwegsinfektion, erniedrigte Lymphozytenzahl, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Synkope, Dyspnoe, Husten, Stomatitis, Ausschlag, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen, Asthenie, erhöhte alkalische Phosphatase.
• Gelegentlich: venöse Thromboembolie, akutes Leberversagen.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Elacestrant zu beachten:

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol) erhöhen die Elacestrant-Exposition deutlich (AUC um das 5,3-Fache, C_max um das 4,4-Fache) und steigern damit das Nebenwirkungsrisiko; die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.
• Moderate CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) erhöhen die Exposition ebenfalls und sind zu vermeiden.
• Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut) senken die Elacestrant-Exposition erheblich (AUC um 86 %, C_max um 73 %) und vermindern die Wirksamkeit; die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.
• Moderate CYP3A4-Induktoren (z. B. Efavirenz, Bosentan) verringern die Exposition ebenfalls und sind zu vermeiden.
• OATP2B1-Inhibitoren können die Exposition gegenüber Elacestrant erhöhen; zur Vorsicht wird geraten.
• Elacestrant erhöht als Inhibitor von P-Glykoprotein die Exposition von P-gp-Substraten wie Digoxin; deren Anwendung ist zu überwachen und die Dosis gegebenenfalls zu reduzieren.
• Elacestrant erhöht als Inhibitor des Breast Cancer Resistance Protein die Exposition von BCRP-Substraten wie Rosuvastatin; deren Anwendung ist zu überwachen und die Dosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Kontraindikationen

Elacestrant darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Elacestrant bei Schwangeren vor; tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Aufgrund des Wirkmechanismus kann Elacestrant den Fetus schädigen und darf während der Schwangerschaft oder bei nicht verhütenden Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden. Der Schwangerschaftsstatus ist vor Therapiebeginn zu prüfen, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie eine Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund tierexperimenteller Daten und seines Wirkmechanismus könnte Elacestrant die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Elacestrant oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Kind dürfen Frauen während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Elacestrant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da jedoch über Fatigue, Asthenie und Schlaflosigkeit berichtet wurde, sollten betroffene Patienten beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Elacestrant zu beachten:

• Leberfunktionsstörung: Elacestrant wird in der Leber verstoffwechselt; bei Leberfunktionsstörungen ist mit Vorsicht anzuwenden und engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen.
• CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden; lässt sie sich nicht vermeiden, ist die Dosis anzupassen.
• CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden, da die Wirksamkeit vermindert werden kann; lässt sie sich nicht vermeiden, ist die Dosis anzupassen.
• Thromboembolische Ereignisse: Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs treten thromboembolische Ereignisse häufig auf und wurden auch unter Elacestrant beobachtet; dies ist bei Risikopatienten zu berücksichtigen.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Elacestrant kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Fulvestrant als injizierbarer selektiver Estrogenrezeptor-Antagonist.
• Anastrozol, Letrozol und Exemestan als Aromatasehemmer.