Eladocagen exuparvovec

Anwendung

Indikationen

Eladocagene exuparvovec (Upstaza) wird angewendet zur Behandlung von Patienten ab 18 Monaten mit einer klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten Diagnose eines Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase-Mangels (AADC-Mangel) mit einem schweren Phänotyp. Ein schwerer Phänotyp ist dadurch gekennzeichnet, dass die Patienten zu Behandlungsbeginn keine motorischen Entwicklungsmeilensteine wie Sitzen, Stehen oder Gehen erreicht haben.

Anwendungsart

Eladocagene exuparvovec ist in Form einer Infusionslösung zur intraputaminalen Anwendung erhältlich. Die Behandlung wird einmalig als bilaterale Infusion in das Putamen während eines einzigen neurochirurgischen Eingriffs verabreicht. Sie sollte ausschließlich in einem auf stereotaktische Neurochirurgie spezialisierten Zentrum von einem qualifizierten Neurochirurgen unter kontrollierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Vorbereitung der Infusionslösung übernimmt die Krankenhausapotheke.

Wirkmechanismus

Der AADC-Mangel ist ein angeborener, autosomal-rezessiv vererbter Defekt der Neurotransmitter-Biosynthese, der auf Mutationen im Dopa-Decarboxylase(DDC)-Gen beruht. Das DDC-Gen kodiert das Enzym Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), das L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) in Dopamin umwandelt. Mutationen im DDC-Gen verringern die AADC-Enzymaktivität oder lassen sie vollständig ausbleiben und führen so zu einem Dopamin-Mangel. In der Folge erreichen die meisten betroffenen Patienten ihre Entwicklungsmeilensteine nicht.

Eladocagene exuparvovec ist ein nicht replizierender rekombinanter Vektor auf Grundlage des Adeno-assoziierten Virus vom Serotyp 2 (AAV2), der die cDNA des humanen DDC-Gens unter der Kontrolle eines Zytomegalievirus-Promoters enthält. Nach der Infusion in das Putamen führt das Produkt zu einer Expression des AADC-Enzyms und einer nachfolgenden Dopamin-Produktion. Auf diese Weise wird bei behandelten Patienten eine Entwicklung der motorischen Funktion ermöglicht.

Pharmakokinetik

Resorption

• Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Eladocagene exuparvovec durchgeführt
• Das Arzneimittel wird als Infusion direkt in das Gehirn (Putamen) verabreicht; eine systemische Resorption findet nicht statt

Verteilung

• Es wurde keine Verteilung außerhalb des zentralen Nervensystems nachgewiesen
• Die Biodistribution des viralen AAV2-hAADC-Vektors in Blut und Urin wurde mittels validierter quantitativer Echtzeit-PCR gemessen
• Bei behandelten Patienten war zu Studienbeginn und über 12 Monate nach der Behandlung kein viraler Vektor in Blut oder Urin nachweisbar

Metabolismus

• Aufgrund der direkten Verabreichung in das Gehirn und der fehlenden systemischen Verteilung liegen keine Daten zu einer Metabolisierung vor

Elimination

• Aufgrund der fehlenden systemischen Verteilung liegen keine Daten zur Elimination vor

Besondere Hinweise

• Bei Patienten unter 18 Monaten sind Sicherheit und Wirksamkeit bisher nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor
• Bei Patienten ab 12 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor; eine Dosisanpassung ist nicht vorgesehen
• Bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion wurde die Anwendung nicht untersucht

Dosierung

• Gesamtdosis: Die Patienten erhalten eine einmalige Gesamtdosis von 1,8 × 10^¹¹ Vektorgenomen (Vg).
• Verabreichung: Die Gesamtdosis wird als vier separate Infusionen zu je 0,08 ml (0,45 × 10^¹¹ Vg) verabreicht – zwei Infusionen pro Putamen, jeweils in einen anterioren und einen posterioren Bereich. Das Gesamtinfusionsvolumen beträgt 0,32 ml. Die Infusion erfolgt mit einer Rate von 0,003 ml/Minute über eine intrakranielle Kanüle.
• Dosisgleichheit: Die Dosierung ist für die gesamte vom Anwendungsgebiet erfasste Population identisch; eine Dosisanpassung ist nicht vorgesehen.
• Nachbeobachtung: Der Patient muss nach dem Eingriff für mindestens 48 Stunden in der Nähe des behandelnden Krankenhauses verbleiben. Nachbeobachtungstermine sind sieben Tage und drei Wochen nach der Operation zur Überwachung der postoperativen Erholung vorgesehen.

Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil beruht auf drei offenen klinischen Studien mit 28 Patienten mit AADC-Mangel im Alter von 19 Monaten bis 8,5 Jahren bei einer medianen Beobachtungsdauer von 52,3 Monaten. Die häufigste Nebenwirkung war Dyskinesie, die während der ersten beiden Monate nach der Behandlung am stärksten ausgeprägt war.

Sehr häufig (mit der Gentherapie assoziiert)

• Dyskinesie (85,7 %)
• Einschlafstörungen
• Reizbarkeit

Häufig (mit der Gentherapie assoziiert)

• Hypersalivation

Mit dem neurochirurgischen Eingriff assoziiert (sehr häufig)

• Anämie
• Austritt zerebrospinaler Flüssigkeit (kann auch eine Pseudomeningozele umfassen)

Mit Narkose und postoperativem Verlauf assoziiert

• Pneumonie, Gastroenteritis, Hypokaliämie, Reizbarkeit, Dyskinesie, Zyanose, Hypotonie, hypovolämischer Schock, Ateminsuffizienz, Blutung des oberen Gastrointestinaltrakts, Durchfall, Mundulzeration, Dekubitus, Windeldermatitis, Ausschlag, Pyrexie, abnormale Atemgeräusche, Hypothermie, Zahnextraktion

Hinweis zur Dyskinesie

Dyskinesie-Ereignisse wurden bei 24 von 28 Patienten (85,7 %) berichtet. Von 35 Ereignissen waren 33 leicht bis mittelschwer und zwei schwer. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten betrug 25,8 Tage nach Erhalt der Gentherapie; die Mehrzahl der Ereignisse klang innerhalb von etwa zwei Monaten, alle innerhalb von sieben Monaten ab. Die Ereignisse konnten mit routinemäßiger medizinischer Versorgung, etwa einer antidopaminergen Therapie, behandelt werden.

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund der sehr begrenzten systemischen Verteilung von Eladocagene exuparvovec werden keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet. Der Impfplan sollte wie gewöhnlich befolgt werden.

Kontraindikationen

Eladocagene exuparvovec darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Eladocagene exuparvovec bei schwangeren Frauen vor, und es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. Aufgrund der fehlenden systemischen Exposition und der vernachlässigbaren Biodistribution in den Gonaden wird das Risiko für eine Keimbahnübertragung als gering eingeschätzt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Eladocagene exuparvovec in die Muttermilch übergeht. Da der Wirkstoff nach der intraputaminalen Verabreichung nicht systemisch resorbiert wird, wird keine Wirkung auf gestillte Neugeborene oder Säuglinge erwartet.

Verkehrstüchtigkeit

Angaben zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sind nicht zutreffend.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Eladocagene exuparvovec zu beachten:

• Aseptische Technik: Bei Vorbereitung und Infusion müssen stets angemessene aseptische Techniken eingehalten werden.
• Perioperative Überwachung: Patienten sollten im perioperativen Zeitraum engmaschig auf behandlungsbedingte Komplikationen, Komplikationen der Grunderkrankung sowie auf narkoseassoziierte Risiken überwacht werden. Infolge von Operation und Narkose kann es zu einer Verschlimmerung der Symptome des zugrunde liegenden AADC-Mangels kommen. Autonome und serotonerge Symptome des AADC-Mangels können nach der Behandlung fortbestehen.
• Austritt zerebrospinaler Flüssigkeit: Da die Verabreichung über Trepanationslöcher erfolgt, kann es postoperativ zu einem Austritt zerebrospinaler Flüssigkeit kommen. Patienten sind sorgfältig darauf zu überwachen, insbesondere im Hinblick auf das Risiko einer Meningitis und Enzephalitis.
• Dyskinesie: Patienten mit AADC-Mangel können aufgrund ihres chronischen Dopamin-Mangels eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Dopamin aufweisen. Die behandlungsbedingte Dyskinesie beginnt in der Regel etwa einen Monat nach der Verabreichung und klingt über mehrere Monate allmählich ab. Zur Beeinflussung der Symptome kann die Anwendung von Dopamin-Antagonisten (Risperidon) erwogen werden.
• Immunogenität: Für Patienten mit einem neutralisierenden Anti-AAV2-Antikörperspiegel über 1:20 vor der Behandlung liegen keine Erfahrungen vor.
• Risiko einer Freisetzung (Shedding): Das Risiko wird als gering eingeschätzt. Als Vorsichtsmaßnahme sollten Abfallmaterial und Körpersekrete (Tränen, Blut, Nasensekrete, zerebrospinale Flüssigkeit) für 14 Tage nach der Verabreichung ordnungsgemäß entsorgt und beim Verbandwechsel Handschuhe getragen werden – besonders durch schwangere, stillende oder immundefiziente Pflegepersonen.
• Spendeausschluss: Mit Eladocagene exuparvovec behandelte Patienten dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen zur Transplantation spenden.
• Rückverfolgbarkeit: Bezeichnung und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels müssen eindeutig dokumentiert werden.
• Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen: Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wurde Eladocagene exuparvovec unter „außergewöhnlichen Umständen" zugelassen.

Alternativen

Eladocagene exuparvovec ist die bislang einzige kausal ansetzende Gentherapie des AADC-Mangels. Darüber hinaus stehen nur symptomatisch wirksame Behandlungsansätze zur Verfügung:

• Dopaminagonisten – zur Linderung der Dopamin-Mangel-Symptomatik
• MAO-Hemmer – zur Verzögerung des Dopamin-Abbaus
• Pyridoxin (Vitamin B6) bzw. Pyridoxalphosphat – als Kofaktor der Decarboxylierung
• Anticholinergika – zur Behandlung von Bewegungsstörungen und autonomen Symptomen