Elafibranor

Anwendung

Elafibranor ist indiziert für die Behandlung der primär biliären Cholangitis (PBC) zur:

• Kombinationstherapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen mit unzureichendem Ansprechen auf UDCA.
• Monotherapie bei Patienten, die UDCA nicht vertragen.

Anwendungsart

Elafibranor wird oral in Form von Tabletten eingenommen, typischerweise einmal täglich.

Wirkmechanismus

Elafibranor und sein aktiver Metabolit GFT1007 wirken als duale Agonisten der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) α und δ. Diese Rezeptoren spielen eine zentrale Rolle in der Regulation der Gallensäure-Homöostase, der Entzündungshemmung und der Fibroseprävention.

Durch die Aktivierung von PPARα und PPARδ führt Elafibranor zu einer Reduktion der Gallentoxizität und einer Verbesserung der Cholestase. Dies geschieht durch die Modulation der Gallensäuresynthese, Entgiftungsmechanismen und Transportproteine. Zudem besitzt die Aktivierung von PPARα/δ entzündungshemmende Eigenschaften, indem verschiedene Signalwege beeinflusst werden, die an der Immunregulation beteiligt sind.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Einnahme von 80 mg Elafibranor wird die maximale Plasmakonzentration (C_max) innerhalb von 1,25 Stunden erreicht.
• C_max: 802 ng/ml für Elafibranor und 2058 ng/ml für GFT1007.
• Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit verzögert die C_max um 30 Minuten für Elafibranor und um eine Stunde für den aktiven Metaboliten GFT1007,
• Die Gesamtexposition (AUC) von Elafibranor reduzierte sich um 15%, während die von GFT1007 nicht beeinflusst wurde.
• Da der Metabolit GFT1007 nicht beeinflusst wird und seine Plasmaspiegel höher sind als die von Elafibranor, hat die Nahrungsaufnahme keine relevanten klinischen Auswirkungen.
• Die Plasmaexposition (AUC) von Elafibranor steigt proportional zwischen 50 und 360 mg (0,6- bis 4,5-fache Dosis).
• Ein Steady-State-Plasmaspiegel wird nach 14 Tagen täglicher Einnahme erreicht.

Verteilung

• Plasmaproteinbindung: Elafibranor und GFT1007 binden zu 99,7% an Plasmaproteine (hauptsächlich an Serumalbumin).
• Verteilungsvolumen (Vd/F): Nach einer 80 mg Einzeldosis beträgt das scheinbare mittlere Verteilungsvolumen 4.731 Liter.

Metabolismus

• Elafibranor wird hauptsächlich durch die 15-Ketoprostaglandin-13-Δ-Reduktase (PTGR1) zum aktiven Metaboliten GFT1007 hydrolysiert.
• Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) und Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) spielen keine wesentliche Rolle im Metabolismus von Elafibranor oder GFT1007.

Elimination

• Halbwertszeit: 68,2 Stunden für Elafibranor und 15,4 Stunden für GFT1007
• Gesamtclearance (CL/F): Nach einer 80 mg Einzeldosis unter nüchternen Bedingungen beträgt die scheinbare Gesamtclearance 50 l/h.
• 77,1% der Dosis werden über die Fäzes ausgeschieden, hauptsächlich als unverändertes Elafibranor (56,7%) und GFT1007 (6,08%).
• 19,3% der Dosis werden über den Urin ausgeschieden, überwiegend in Form von Glucuronid-Konjugaten.

Besondere Patientengruppen

• Alter, Geschlecht, Ethnie, und Body Mass Index (BMI) haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Elafibranor oder GFT1007.
• Nierenfunktionsstörung: Da die Hauptausscheidung über den Stuhl erfolgt, ist keine renale Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich.
• Leberfunktionsstörung: Die Gesamtexposition von Elafibranor und GFT1007 unterschied sich nicht signifikant zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung. Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde jedoch ein dreifacher Anstieg des ungebundenen Anteils von Elafibranor und GFT1007 beobachtet.

Dosierung

Empfohlene Dosis

• Die Standarddosierung beträgt 80 mg einmal täglich.

Verpasste Dosis

• Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte sie nicht nachgeholt werden.
• Die nächste reguläre Dosis sollte zum geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.
• Keine doppelte Dosis zur Kompensation einer vergessenen Einnahme einnehmen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (≥65 Jahre): Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Kinder und Jugendliche (<18 Jahre): Keine Anwendung empfohlen, da kein relevanter Nutzen bei PBC nachgewiesen wurde.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, B) ist keine Dosisanpassung notwendig, bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist die Anwendung nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht wurden.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Elafibranor sollten Patienten engmaschig überwacht werden. Falls erforderlich, sind symptomatische Behandlungsmaßnahmen und unterstützende Therapien einzuleiten.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen bis sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Elafibranor auftreten können, zählen:

• Kopfschmerzen
• Abdominalschmerz
• Diarrhoe
• Übelkeit
• Erbrechen
• Obstipation
• Cholelithiasis
• Myalgie
• Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Bezüglich der Wechselwirkungen von Elafibranor gibt es folgende Hinweise:

• Keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen erwartet, basierend auf in vitro- und in vivo-Studien.
• CYP- und UGT-Enzyme spielen keine wesentliche Rolle im Metabolismus von Elafibranor.
• Wechselwirkungen mit CYP- oder UGT-Modulatoren sind gering, da Elafibranor nicht signifikant durch diese Enzyme metabolisiert wird.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Elafibranor ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden

Schwangerschaft

Elafibranor ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da Tierstudien Fehlbildungen, fetalen Verlust und Totgeburten zeigten. Aufgrund dieses Risikos ist Elafibranor während der Schwangerschaft kontraindiziert. Falls eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss die Therapie sofort abgebrochen werden.

Stillzeit

Ob Elafibranor in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, daher soll während der Behandlung und bis drei Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Elafibranor hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Elafibranor sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Leberfunktionsstörungen

• Bei Patienten unter Elafibranor wurden erhöhte Leberwerte (Transaminasen, Bilirubin) beobachtet.
• Vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Therapie sollten klinische und laborchemische Kontrollen der Leberfunktion erfolgen.
• Bei auffälligen Leberwerten oder Leberfunktionsstörungen sollte die Ursache abgeklärt und eine Therapieunterbrechung erwogen werden.

Erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) und Muskelschäden

• CPK-Erhöhungen traten bei Studienteilnehmern auf.
• Die CPK-Werte sollten vor Behandlungsbeginn und während der Therapie überprüft werden, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Statine einnehmen.
• Bei starken CPK-Anstiegen oder Muskelsymptomen sollte die Ursache untersucht und eine Therapieunterbrechung in Erwägung gezogen werden.

Embryo-fötale Toxizität

• Tierstudien zeigen ein Risiko für Fehlbildungen und verringerte Überlebensraten des Fötus.
• Elafibranor ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und darf nur bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn eine zuverlässige Verhütung sichergestellt ist.
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das Risiko und die Notwendigkeit einer sicheren Empfängnisverhütung informiert werden.

Alternativen

Als alternative Behandlungsmöglichkeiten bei PBC steht Ursodeoxycholsäure zur Verfügung. Im Rahmen laufender Studien bzw. als Off-Label-Therapie kann bei fehlendem Ansprechen auf Ursodeoxycholsäure alternativ auch Bezafibrat eingesetzt werden. Die Wahl der Therapie sollte individuell unter Berücksichtigung des Ansprechens auf die Behandlung und des Nebenwirkungsprofils erfolgen.