Elinzanetant

Anwendung

Indikationen

Elinzanetant (Lynkuet) wird angewendet für die Behandlung von moderaten bis schweren vasomotorischen Symptomen (VMS):

• die mit der Menopause assoziiert sind.
• die durch eine adjuvante endokrine Therapie (AET) bei Brustkrebs verursacht werden.

Anwendungsart

Elinzanetant ist in Form von Weichkapseln erhältlich. Die Kapseln werden einmal täglich vor dem Schlafengehen im Ganzen mit Wasser geschluckt und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerstoßen werden, da sie eine ölige Lösung enthalten. Die Einnahme zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft ist zu vermeiden.

Wirkmechanismus

Elinzanetant ist ein selektiver NK-1- und NK-3-Rezeptor-Antagonist. Er blockiert die Signalübertragung an den NK-1- und NK-3-Rezeptoren der KNDy-Neuronen (Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin) und normalisiert so die an der Thermo- und Schlafregulierung beteiligte neuronale Aktivität. In den klinischen Studien OASIS 1–4 verringerte Elinzanetant Häufigkeit und Schweregrad moderater bis schwerer VMS gegenüber Placebo signifikant und verbesserte Schlafstörungen sowie die menopausebezogene Lebensqualität.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 52 %.
• Die maximale Plasmakonzentration wird unter nüchternen Bedingungen nach ein bis 1,5 Stunden erreicht; nach Nahrungsaufnahme verschiebt sich die Tmax auf 3–4 Stunden.
• Die Cmax steigt dosisproportional im Bereich von 25 bis 600 mg, die AUC dosisproportional von 25 bis 120 mg.

Verteilung

• Die Plasmaproteinbindung ist hoch (>99 %) und unterliegt zirkadianen Schwankungen.
• Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 137 l.
• Das Blut-Plasma-Verhältnis liegt bei 0,6–0,7.
• Die Exposition im menschlichen Gehirn wurde durch PET-Studien nachgewiesen.

Metabolismus

• Elinzanetant wird hauptsächlich durch CYP3A4 zu drei aktiven Metaboliten metabolisiert, die eine ähnliche Potenz für die NK-1- und NK-3-Rezeptoren aufweisen und zu weniger als 50 % zur pharmakologischen Wirkung beitragen.
• In geringem Maße erfolgt auch eine Metabolisierung durch CYP3A5 und UGTs.

Elimination

• Die Elimination erfolgt hauptsächlich durch Metabolisierung.
• Etwa 90 % der Dosis werden über den Stuhl (hauptsächlich als Metaboliten) und weniger als 1 % über den Urin ausgeschieden.
• Nach Mehrfachgabe beträgt die Halbwertszeit bei Frauen mit VMS etwa 45 Stunden.
• Die Clearance nach intravenöser Einzeldosis beträgt 8,77 l/Stunde.

Besondere Hinweise

• Steady-State-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von fünf bis sieben Tagen erreicht, mit weniger als 2-facher Akkumulation.
• Es bestehen keine klinisch relevanten Einflüsse von Alter (22–75 Jahre), Abstammung oder Körpergewicht (45–129 kg) auf die Pharmakokinetik.

Dosierung

• Standarddosis: 120 mg (zwei 60-mg-Kapseln) einmal täglich vor dem Schlafengehen.
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren: 60 mg (eine 60-mg-Kapsel) einmal täglich. Nach Absetzen des Inhibitors (nach 3–5 Halbwertszeiten) Rückkehr zur Standarddosis von 120 mg.
• Nierenfunktionsstörung: Bei moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) beträgt die empfohlene Dosis 60 mg täglich. Bei leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung erforderlich.
• Leberfunktionsstörung: Bei leichter chronischer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei moderater (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Ältere Patientinnen: Sicherheit und Wirksamkeit bei Frauen über 65 Jahren sind nicht erwiesen.
• Ausgelassene Dosis: Die nächste Dosis am folgenden Tag wie geplant einnehmen; nicht zwei Dosen am selben Tag einnehmen.

Nebenwirkungen

Bei VMS, die mit der Menopause assoziiert sind

• Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Schläfrigkeit, Abdominalschmerz, Diarrhö, Ausschlag, Muskelspasmen, Erschöpfung.
• Gelegentlich: ALT erhöht, AST erhöht, Lichtempfindlichkeitsreaktionen.

Bei VMS, die durch eine AET verursacht wurden

• Sehr häufig: Erschöpfung.
• Häufig: Depression, depressive Verstimmung, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Vertigo, Diarrhö, ALT erhöht, Alopezie, Muskelspasmen.
• Gelegentlich: AST erhöht, Lichtempfindlichkeitsreaktionen.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Elinzanetant zu beachten:

• Elinzanetant wird von CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glykoprotein. Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir) dürfen nicht gleichzeitig angewendet werden, da sie die Exposition von Elinzanetant um die AUC um das 4,6- bis 6,3-Fache erhöhen.
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Fluconazol, Verapamil) ist die Dosis auf 60 mg zu reduzieren.
• Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen.
• Elinzanetant ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung mit empfindlichen CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Fentanyl, Tacrolimus) ist Vorsicht geboten.
• Elinzanetant beeinflusst die Plasmakonzentrationen von Tamoxifen und dessen Metaboliten nicht.

Kontraindikationen

Elinzanetant darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Bekannter oder vermuteter Schwangerschaft.

Schwangerschaft

Elinzanetant ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung abgebrochen werden. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige, vorzugsweise nicht-hormonelle Kontrazeption anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Elinzanetant oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Daten zeigen einen Übergang in die Milch. Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung zwischen Stillpause und Behandlungsverzicht ist individuell zu treffen.

Verkehrstüchtigkeit

Elinzanetant hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schläfrigkeit und Erschöpfung sind potenzielle Nebenwirkungen. Bei Auftreten dieser Symptome ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Elinzanetant zu beachten:

• Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, da sie zu einer deutlich erhöhten Exposition führt.
• Kombination mit Brustkrebsbehandlungen: Die Anwendung wurde in Kombination mit Aromatasehemmern oder Tamoxifen (mit oder ohne GnRH-Agonisten) untersucht. Bei anderen Arzneimitteln sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• Hormonersatztherapie: Die gleichzeitige Anwendung mit einer östrogenhaltigen HET wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen. Lokale vaginale Östrogenpräparate können verwendet werden.
• Lichtempfindlichkeit: Es wurden gelegentlich Lichtempfindlichkeitsreaktionen berichtet.
• Leberenzyme: Erhöhungen von ALT und AST wurden beobachtet.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Elinzanetant kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Fezolinetant als selektiver NK-3-Rezeptor-Antagonist zur nicht-hormonellen Behandlung vasomotorischer Symptome der Menopause.
• Hormonersatztherapie mit Östrogenen (ggf. in Kombination mit Gestagenen) bei menopausalen VMS, sofern keine Kontraindikation besteht.
• Clonidin als zentral wirksamer Alpha-2-Agonist, der off-label bei Hitzewallungen eingesetzt werden kann.
• Gabapentin als Antikonvulsivum, das off-label bei vasomotorischen Symptomen eingesetzt werden kann.