Elranatamab

Anwendung

Indikationen

Elranatamab (Elrexfio) wird eingesetzt als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die zuvor mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben.
Das Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen (bedingte Zulassung) zugelassen. Es unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Anwendungsart

Elranatamab ist in Form einer gebrauchsfertigen Injektionslösung (Durchstechflaschen zu 44 mg/1,1 ml und 76 mg/1,9 ml, jeweils 40 mg/ml) erhältlich und ausschließlich zur subkutanen Injektion bestimmt. Gespritzt wird bevorzugt in das Unterhautfettgewebe des Bauches, ersatzweise in den Oberschenkel. Die Anwendung setzt hämatoonkologische Erfahrung mit dem multiplen Myelom und entsprechend geschultes Fachpersonal voraus.

Wirkmechanismus

Elranatamab bringt zwei Zellen zusammen, die sich sonst nicht erkennen würden. Mit dem einen Bindungsarm erkennt der Antikörper das B-Zell-Reifungsantigen BCMA, das Plasmazellen, Plasmablasten und Myelomzellen auf ihrer Oberfläche tragen, mit dem anderen die Epsilon-Kette des CD3-Komplexes auf T-Zellen. Diese erzwungene Nachbarschaft aktiviert die T-Zelle, ohne dass ihr eigener Rezeptor ein Tumorantigen erkennen muss und ohne Beteiligung von MHC-Klasse-I-Molekülen. Die aktivierte T-Zelle schüttet proinflammatorische Zytokine aus und lysiert die gebundene Myelomzelle. Strukturell ist Elranatamab ein bispezifischer Antikörper vom IgG2-Kappa-Typ, der aus zwei monoklonalen Antikörpern hervorgegangen ist.

Pharmakokinetik

Resorption

• Bioverfügbarkeit bei subkutaner Anwendung: 56,2  % (vorhergesagter Mittelwert)
• T_max: Median zwischen drei und sieben Tagen nach subkutaner Verabreichung
• Dosisproportionaler Anstieg von C_max und AUC_tau im Bereich von 6 bis 76 mg
• Akkumulationsverhältnis nach 24 Wochen wöchentlicher Gabe (76 mg): 6,6-fach (C_max) bzw. 11,2-fach (AUC_tau)

Verteilung

• Zentrales Verteilungsvolumen: 4,78 l (VK 69  %)
• Peripheres Verteilungsvolumen: 2,83 l

Metabolismus

• Der Stoffwechselweg von Elranatamab ist nicht beschrieben; wie bei anderen proteinbasierten Arzneimitteln ist ein Abbau über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren anzunehmen

Elimination

• Halbwertszeit in Woche 24 (76 mg/Woche): 22 Tage (geometrischer Mittelwert, VK 64  %)
• Clearance: 0,324 l/Tag (VK 100  %)

Besondere Hinweise

• Alter (36–89 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht (37–160 kg) haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik.
• Bei leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR über 30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich; zu starker Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor.
• Bei leichter Leberfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich; zu mäßiger oder starker Leberfunktionseinschränkung liegen keine Daten vor.

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema beginnt mit einer stufenweisen Aufdosierung (Step-up-Dosierung):

• Step-up-Dosis 1 (Tag 1): 12 mg subkutan
• Step-up-Dosis 2 (Tag 4): 32 mg subkutan (Mindestabstand zwei Tage zu Dosis 1)
• Wöchentliche Volldosis (Woche 2 bis 24): 76 mg einmal wöchentlich (Mindestabstand drei Tage zur Step-up-Dosis 2, danach sechs Tage zwischen den Dosen)
• Dosierungsverlängerung: Bei Patienten, die nach 24 Wochen auf die Behandlung angesprochen haben, Umstellung auf 76 mg alle zwei Wochen; bei anhaltendem Ansprechen nach weiteren 24 Wochen Umstellung auf 76 mg alle vier Wochen
• Vorbehandlung: Etwa eine Stunde vor jeder der ersten drei Dosen: Paracetamol 500 mg oral (oder Äquivalent), Dexamethason 20 mg oral oder intravenös (oder Äquivalent) und Diphenhydramin 25 mg oral (oder Äquivalent)
• Überwachung: Nach jeder der beiden Step-up-Dosen 48 Stunden Überwachung auf CRS und ICANS; Patienten sollen in der Nähe einer medizinischen Einrichtung bleiben
• Dosisreduktion: Nicht vorgesehen — Toxizitäten werden über ein Aussetzen der Gabe gesteuert, nicht über eine niedrigere Dosis
• Behandlungsdauer: Bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
• Besondere Patientengruppen: Keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich. Für Kinder und Jugendliche besteht kein relevantes Anwendungsgebiet

Nebenwirkungen

Grundlage der folgenden Häufigkeiten sind 183 Myelompatienten, die in MagnetisMM-3 die empfohlene Dosierung über median 4,1 Monate erhielten. Im Vordergrund standen das Zytokinfreisetzungssyndrom (57,9 %) und Zytopenien — Anämie 54,1 %, Neutropenie 45,9 % — gefolgt von Fatigue (44,8 %), Atemwegsinfekten (43,2 %) und Durchfall (42,1 %).

Sehr häufig

• Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
• Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie
• Hypogammaglobulinämie
• Appetit vermindert, Hypokaliämie
• Periphere Neuropathie, Kopfschmerzen
• Dyspnoe
• Diarrhö, Übelkeit
• Ausschlag, trockene Haut
• Arthralgie
• Reaktion an der Injektionsstelle, Fieber, Ermüdung/Fatigue
• Transaminasen erhöht
• Pneumonie, Sepsis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion

Häufig

• Febrile Neutropenie
• Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
• Zytomegalievirus-Infektion
• Hypophosphatämie

Gelegentlich

• Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (ein Fall mit tödlichem Ausgang berichtet)
  Das Zytokinfreisetzungssyndrom konzentriert sich auf die Aufdosierungsphase: 43,2 % erlebten es nach der ersten, 19,1 % nach der zweiten Step-up-Dosis. Es setzte median zwei Tage nach der jeweiligen Gabe ein und hielt median zwei Tage an. Gegensteuern mussten die Behandler bei 34,0 % mit Tocilizumab oder Siltuximab und bei 15,1 % mit Kortikosteroiden. Ein ICANS zeigte sich bei 3,3 %, ebenfalls überwiegend nach der ersten Step-up-Dosis.

Wechselwirkungen

• Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt.
• Der Zytokinschub zu Therapiebeginn kann CYP450-Enzyme vorübergehend herunterregulieren. Kritisch sind die Aufdosierungsphase samt der folgenden 14 Tage sowie ein CRS samt der folgenden 14 Tage.
• In diesen Zeitfenstern brauchen empfindliche CYP-Substrate mit enger therapeutischer Breite — etwa Ciclosporin, Phenytoin, Sirolimus oder Warfarin — eine engmaschige Kontrolle auf Anreicherung und Toxizität; die Begleitmedikation ist bei Bedarf neu einzustellen.

Wechselwirkungen

• Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt.
• Der Zytokinschub zu Therapiebeginn kann CYP450-Enzyme vorübergehend herunterregulieren. Kritisch sind die Aufdosierungsphase samt der folgenden 14 Tage sowie ein CRS samt der folgenden 14 Tage.
• In diesen Zeitfenstern brauchen empfindliche CYP-Substrate mit enger therapeutischer Breite — etwa Ciclosporin, Phenytoin, Sirolimus oder Warfarin — eine engmaschige Kontrolle auf Anreicherung und Toxizität; die Begleitmedikation ist bei Bedarf neu einzustellen.

Kontraindikationen

Elranatamab darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft fehlen, tierexperimentelle Untersuchungen liegen ebenfalls nicht vor. Weil humanes IgG ab dem zweiten Trimenon plazentagängig ist und der Wirkmechanismus einen Schaden für den Fetus nahelegt, wird von einer Anwendung abgeraten. Bei Neugeborenen behandelter Mütter sollten die Immunglobulinspiegel bestimmt werden, da unter der Therapie eine Hypogammaglobulinämie auftritt. Vor Therapiebeginn ist eine Schwangerschaft auszuschließen; Frauen im gebärfähigen Alter müssen bis sechs Monate nach der letzten Gabe zuverlässig verhüten.

Stillzeit

Ob Elranatamab in die Muttermilch übertritt, ist nicht untersucht. Da humanes IgG die Milch erreicht und ein Risiko für den Säugling offenbleibt, wird vom Stillen während der Therapie und bis sechs Monate nach der letzten Gabe abgeraten.

Verkehrstüchtigkeit

Die Fahrtüchtigkeit ist stark eingeschränkt. Wegen des ICANS-Risikos gilt ein Fahr- und Maschinenverbot während der gesamten Aufdosierung, für 48 Stunden nach jeder der beiden Step-up-Dosen und immer dann, wenn erstmals neue neurologische Symptome auftreten.

Anwendungshinweise

• Zytokinfreisetzungssyndrom: Ein CRS kann lebensbedrohlich verlaufen; typisch sind Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Hypoxie, Kopfschmerzen und steigende Leberenzyme. Aufdosierungsschema und Prämedikation vor den ersten drei Gaben sind deshalb verbindlich; beim ersten Anzeichen wird ausgesetzt und die stationäre Aufnahme geprüft.
• Neurologische Toxizität: Bewusstseinstrübung, Krampfanfälle oder motorische Schwäche können ein ICANS anzeigen und erfordern sofortiges Aussetzen samt neurologischer Abklärung. Ab wiederkehrendem Grad drei oder ab Grad vier wird dauerhaft abgesetzt — das gilt für CRS und ICANS gleichermaßen.
• Infektionen: Schwere bis tödliche Verläufe kommen vor, darunter Zytomegalievirus-Reaktivierungen und die progressive multifokale Leukoenzephalopathie. Bei aktiver Infektion wird nicht begonnen; die Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii und Herpes zoster richtet sich nach den Vorgaben der Einrichtung.
• Neutropenie: Blutbildkontrolle vor Therapiebeginn und regelmäßig im Verlauf. Bei Grad 4 (Neutrophile unter 0,5 x 10 hoch 9/l) oder febriler Neutropenie wird die Gabe ausgesetzt und auf Infektionszeichen geachtet.
• Hypogammaglobulinämie: Die Immunglobulinspiegel gehören unter Kontrolle. Fällt das IgG unter 400 mg/dl, ist eine subkutane oder intravenöse Substitution zu erwägen, flankiert von Infektionsschutz und antibiotischer Prophylaxe.
• Lebendimpfstoffe: Von Lebendvirusimpfungen wird ab vier Wochen vor der ersten Gabe, während der gesamten Therapie und bis vier Wochen nach Behandlungsende abgeraten.

Alternativen

• Teclistamab – bispezifischer BCMA/CD3-Antikörper zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms
• Belantamab-Mafodotin – BCMA-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat zur Behandlung des multiplen Myeloms
• Talquetamab – bispezifischer GPRC5D/CD3-Antikörper zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms