Enmetazobactam

Anwendung

Enmetazobactam wird in Kombination mit Cefepim unter dem Präparatenamen Exblifep für die Behandlung von komplizierten Harnwegsinfektionen und nosokomialer Pneumonie angewendet.

Anwendungsart

Exblifep wird als intravenöse Infusion verabreicht. Vor der Anwendung muss das Pulver in der Durchstechflasche rekonstituiert und anschließend weiterverdünnt werden, um eine gebrauchsfertige Infusionslösung zu erhalten. Die Infusion sollte unter sterilen Bedingungen vorbereitet und verabreicht werden, um das Risiko von Infektionskomplikationen zu minimieren. Die Behandlung erfolgt typischerweise in einem Krankenhaus unter der Überwachung von medizinischem Fachpersonal.

Wirkmechanismus

Enmetazobactam ist ein Beta-Laktamase-Inhibitor, der zur Hemmung von Beta-Laktamasen der Klasse A entwickelt wurde, einschließlich Extended-Spectrum Beta-Laktamasen und Serin-Beta-Laktamasen wie Klebsiella pneumoniae Carbapenemase. Diese Beta-Laktamasen werden von bestimmten gramnegativen Bakterien produziert und hydrolysieren Beta-Laktam-Antibiotika, wodurch diese unwirksam werden.

Durch die Bindung an das aktive Zentrum der Beta-Laktamasen blockiert Enmetazobactam deren enzymatische Aktivität und verhindert so die Zerstörung von Cefepim, einem Cephalosporin der vierten Generation. Diese Hemmung führt dazu, dass Cefepim seine antibakterielle Wirkung durch Hemmung der Peptidoglycansynthese in der bakteriellen Zellwand entfalten kann. Enmetazobactam erweitert somit das Wirkspektrum von Cefepim gegen Beta-Lactamase-produzierende Bakterien, einschließlich solcher, die Extended-Spectrum Beta-Lactamasen produzieren. Darüber hinaus zeigt Enmetazobactam eine erhöhte Aktivität gegen einige Organismen, die AmpC-Beta-Lactamasen produzieren, was die therapeutische Effektivität in klinischen Anwendungen erhöht.

Pharmakokinetik

Resorption

• Intravenöse Gabe: Nach intravenöser Gabe von 2 g Cefepim und 0,5 g Enmetazobactam über 2 Stunden an Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI) alle 8 Stunden betrugen die Plasmaspitzenkonzentrationen (C_max) an Tag 1 und Tag 7 87–100 µg/ml für Cefepim und 17–20 µg/ml für Enmetazobactam.
• Populationspharmakokinetische Analyse: Keine signifikanten Unterschiede bezüglich der C max und der AUC zwischen gesunden Probanden und Patienten mit cUTI.

Verteilung

• Verteilung in Körperflüssigkeiten und Geweben: Cefepim und Enmetazobactam verteilen sich gut in Körperflüssigkeiten und Geweben, einschließlich der Bronchialschleimhaut.
• Verteilungsvolumen: Das gesamte Verteilungsvolumen beträgt 16,9 l für Cefepim und 20,6 l für Enmetazobactam.
• Serumproteinbindung: Cefepim bindet zu etwa 20% an Serumproteine, unabhängig von der Konzentration im Serum. Enmetazobactam hat eine vernachlässigbare Serumproteinbindung.
• Lungengewebepenetration: Studien mit gesunden Probanden zeigten eine Lungengewebepenetration von bis zu 73% für Cefepim und 62% für Enmetazobactam, 8 Stunden nach Infusionsbeginn.

Biotransformation

• Cefepim: Geringer Metabolismus, der primäre Metabolit ist N-Methylpyrrolidin (NMP), welcher etwa 7% der angewendeten Dosis ausmacht.
• Enmetazobactam: Minimaler hepatischer Metabolismus.

Elimination

• Ausscheidung: Beide Substanzen werden hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden.
• Eliminationshalbwertszeit: Bei kombinierter Anwendung beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Cefepim 2,7 Stunden und von Enmetazobactam 2,6 Stunden.
• Harnausscheidung: Etwa 85% der Cefepim-Dosis und 90% der Enmetazobactam-Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• Renale Clearance: Die mittlere renale Clearance von Enmetazobactam beträgt 5,4 l/h, die mittlere Gesamtclearance 8,1 l/h.
• Akkumulation: Nach wiederholten intravenösen Infusionen alle 8 Stunden über 7 Tage bei Probanden mit normaler Nierenfunktion findet keine Akkumulation von Cefepim oder Enmetazobactam statt.

Dosierung

Für komplizierte Harnwegsinfektionen beträgt die empfohlene Dosis 2 g Cefepim und 0,5 g Enmetazobactam alle 8 Stunden als Infusion über 2 Stunden. Bei nosokomialer Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, beträgt die empfohlene Dosis ebenfalls 2 g Cefepim und 0,5 g Enmetazobactam alle 8 Stunden, jedoch über eine Infusionsdauer von 4 Stunden.

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 7 bis 10 Tage. Im Allgemeinen sollte die Behandlung mindestens 7 Tage und maximal 14 Tage dauern. Bei Patienten mit Bakteriämie kann eine Behandlung bis zu 14 Tagen notwendig sein.

Nierenfunktionsstörungen

• Empfehlung: Dosisanpassung bei eGFR < 60 ml/min
• Kontrolle: Serumkreatinin-Konzentration und eGFR mindestens täglich kontrollieren.
• Infusionsdauer bei nosokomialer Pneumonie: Unabhängig vom Grad der Nierenfunktionsstörung 4 Stunden.

Patienten mit kontinuierlichen Nierenersatzverfahren:

• Empfehlung: Höhere Dosis als bei Hämodialysepatienten.
• Anpassung: Dosis entsprechend der CRRT-Clearance (CLCRRT in ml/min) anpassen.

Leberfunktionsstörungen:

• Keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

• Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen, keine Daten verfügbar.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Exblifep beobachtet wurden, umfassen erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), Diarrhö und Phlebitis an der Infusionsstelle. Schwerwiegende Nebenwirkungen können eine Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö umfassen, die von leichter Diarrhö bis zu schwerer, lebensbedrohlicher Kolitis reichen kann. Daher ist eine engmaschige Überwachung und gegebenenfalls ein Abbruch der Therapie erforderlich.

Wechselwirkungen

Bisher wurden keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit Enmetazobactam durchgeführt. Allerdings können bakterizide Antibiotika wie Cefepim in ihrer Wirkung durch bakteriostatische Antibiotika beeinträchtigt werden. Cephalosporine, einschließlich Cefepim, können die Wirkung von Cumarin-Antikoagulanzien verstärken, was eine sorgfältige Überwachung der Gerinnungsparameter erforderlich macht.

Kontraindikationen

Exblifep darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere Cephalosporine sowie bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktionen) gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika wie Penicilline, Carbapeneme oder Monobactame.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cefepim-Enmetazobactam bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben bei klinisch relevanter Enmetazobactam-Exposition eine Entwicklungstoxizität gezeigt, jedoch keine Hinweise auf Teratogenität. Enmetazobactam sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das Kind überwiegt.

Stillzeit

Physikalisch-chemische Daten deuten darauf hin, dass Cefepim-Enmetazobactam in die Muttermilch übergeht, und dies wurde auch bei Ratten nachgewiesen. Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung mit Cefepim-Enmetazobactam unterbrochen wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter berücksichtigt werden müssen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Exblifep zu beachten:

• Überempfindlichkeitsreaktionen: Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei mit Cefepim und Cefepim-Enmetazobactam behandelten Patienten berichtet. Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Betalactam-Antibiotika in der Anamnese können auch überempfindlich gegen Cefepim-Enmetazobactam sein.
• Nierenfunktionsstörungen: Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen. Reversible Enzephalopathien, Myoklonien, Krampfanfälle und/oder Nierenversagen wurden unter Cefepim/Enmetazobactam berichtet, wenn die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht angepasst wurde.
• Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD): Bei Behandlung mit Cefepim-Enmetazobactam wurde über CDAD berichtet. Eine CDAD muss bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen während oder nach der Anwendung von Cefepim-Enmetazobactam Durchfälle auftreten.
• Nicht empfindliche Erreger: Die Anwendung von Cefepim-Enmetazobactam kann zu einer Verschiebung der physiologischen Flora zugunsten von nicht empfindlichen Erregern führen.
• Ältere Patienten: Keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich, jedoch erhöhte Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion, die überwacht werden sollte.
• Einschränkungen der klinischen Daten: Begrenzte Daten zur Anwendung bei nosokomialer Pneumonie und beatmungsassoziierter Pneumonie. Die Wirksamkeit basiert auf Erfahrungen mit Cefepim-Monotherapie und pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Analysen.
• Einschränkungen des antibakteriellen Spektrums: Cefepim ist wenig wirksam gegen grampositive Erreger und Anaerobier. Enmetazobactam hemmt bestimmte Beta-Lactamasen nicht zuverlässig. Zusätzliche Antibiotika könnten erforderlich sein.
• Wechselwirkungen mit serologischen Tests: Mögliche falsch-positive Ergebnisse beim Coombs-Test und Kupfer-Reduktions-Tests zur Glucosebestimmung. Glucosetests sollten auf der Glucose-Oxidase-Reaktion basieren.