Eplontersen

Anwendung

Eplontersen ist indiziert zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (ATTRv) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2.

Anwendungsart

Eplontersen wird subkutan mit einem Einmal-Fertigpen verabreicht. Vor der ersten Anwendung sollte die Injektion unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft erfolgen. Die Lösung muss vor Gebrauch Raumtemperatur annehmen und visuell auf Unversehrtheit geprüft werden. Die Injektion erfolgt bevorzugt in Bauch oder Oberschenkel, durch Betreuungspersonen auch am Oberarm. Hautbereiche mit Schädigungen, Rötungen oder Narben sowie der Bereich um den Bauchnabel sind zu meiden.

Wirkmechanismus

Eplontersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das gezielt zur Hemmung der Transthyretin(TTR)-Synthese eingesetzt wird. Es handelt sich dabei um ein sogenanntes Gapmer-ASO, das chemisch durch eine 2′-O-2-Methoxyethyl-Modifikation stabilisiert und mit einem N-Acetylgalactosamin-(GalNAc)-Konjugat versehen ist. Diese GalNAc-Komponente ermöglicht eine gezielte Aufnahme des Wirkstoffs in Hepatozyten.

In den Hepatozyten bindet Eplontersen selektiv an die TTR-mRNA und initiiert deren Abbau. Dadurch wird die Synthese von Transthyretin – sowohl der mutierten als auch der normalen (wildtypischen) Form – unterdrückt. Die Folge ist eine deutliche Reduktion der im Blut zirkulierenden TTR-Proteinmenge. Dies wirkt der pathologischen Ablagerung von TTR-Amyloid entgegen, wie sie bei hereditärer oder altersbedingter TTR-Amyloidose vorkommt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach subkutaner Injektion wird Eplontersen zügig in den systemischen Kreislauf aufgenommen.
• Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird etwa 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht.
• Bei wiederholter Gabe von 45 mg alle 4 Wochen zeigte sich keine Akkumulation in Bezug auf C_max und AUC.
• Der Steady-State wird nach etwa 17 Wochen regelmäßiger Anwendung erreicht.
• Cmax Mittelwerte bei Steady-State: 0,218 µg/ml

Verteilung

• Eplontersen bindet zu über 98 % an humane Plasmaproteine.
• Das zentrale Verteilungsvolumen beträgt etwa 12,9 Liter, das periphere Verteilungsvolumen rund 11.100 Liter.
• Nach Applikation verteilt sich der Wirkstoff vorrangig in Leber und Nierenrinde.

Metabolismus

• Die Metabolisierung erfolgt primär in der Leber durch Endo- und Exonukleasen, wobei kürzere Oligonukleotid-Fragmente entstehen.
• Es werden keine wesentlichen zirkulierenden Metaboliten beim Menschen nachgewiesen.
• Eine Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen (CYP) am Abbau findet nicht statt.

Elimination

• Die Elimination erfolgt überwiegend über den Abbau in der Leber, gefolgt von einer renalen Ausscheidung der dabei entstehenden Metaboliten.
• Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden.
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel etwa 3 Wochen.

Dosierung

Die Behandlung mit Eplontersen sollte durch einen erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die folgenden Dosierungsangaben gelten für Erwachsene mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose (ATTRv-PN):

• Standarddosierung: Eplontersen wird in einer Dosis von 45 mg einmal monatlich subkutan verabreicht.
• Vitamin-A-Supplementierung: Während der Behandlung wird eine tägliche Zufuhr von 2500 bis 3000 IE Vitamin A empfohlen, um potenziellen Mangelerscheinungen vorzubeugen. Eine Überschreitung dieser Dosis ist zu vermeiden.
• Behandlungsbeginn: Die Therapie sollte möglichst früh nach dem Auftreten erster Symptome eingeleitet werden.
• Fortführung der Therapie bei fortgeschrittener Polyneuropathie: Bei Patienten mit Stadium-3-Polyneuropathie sollte der behandelnde Arzt individuell über eine Fortsetzung der Therapie entscheiden.
• Versäumte Dosis: Wird eine Dosis ausgelassen, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Die darauffolgende Gabe erfolgt dann im monatlichen Abstand ab dem neuen Datum. Eine doppelte Dosis darf nicht verabreicht werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

• Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

• Bei leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR ≥45 bis <90 ml/min/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung notwendig.
• Bei eGFR <45 ml/min/1,73 m² oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Eplontersen nur bei positivem Nutzen-Risiko-Verhältnis eingesetzt werden.

Leberfunktionsstörung

• Bei leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung erforderlich.
• Bei mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung sollte Eplontersen nur im Einzelfall bei erwartetem Nutzen verwendet werden.

Patienten mit Lebertransplantation

• Für diese Patientengruppe liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

• Die Anwendung wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Verfügung stehen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Eplontersen auftreten können, zählen:

• Erbrechen
• Erythem an der Injektionsstelle
• Schmerzen an der Injektionsstelle
• Vitamin A erniedrigt

Wechselwirkungen

Folgende Informationen zu Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Eplontersen zu beachten: 

• Es wurden keine klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
• In in-vitro-Studien zeigte Eplontersen keine hemmende oder induzierende Wirkung auf CYP-Enzyme.
• Eplontersen ist weder Substrat noch Inhibitor bekannter Transportproteine, wie P-gp oder BCRP.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Eplontersen ist generell kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Eplontersen sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da keine ausreichenden Erfahrungen oder tierexperimentellen Daten zur Reproduktionstoxizität vorliegen. Aufgrund eines möglichen Risikos durch veränderte Vitamin-A-Spiegel ist bei schwangeren Frauen besondere Vorsicht geboten. Im Falle einer Schwangerschaft wird eine engmaschige Überwachung des Fötus und des Vitamin-A-Status empfohlen.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Eplontersen oder seine Abbauprodukte in die Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte individuell abgewogen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Eplontersen unterbrochen wird.

Verkehrstüchtigkeit

Eplontersen hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit sowie auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Eplontersen sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Vitamin-A-Mangel: Eplontersen senkt den Serumspiegel von Vitamin A. Vor Therapiebeginn sind bestehende Mängel zu beheben und Symptome wie Nachtblindheit oder Augenreizungen abzuklären.
• Supplementierung: Während der Behandlung wird eine tägliche Vitamin-A-Zufuhr von 2500 IE (Frauen) bis 3000 IE (Männer) empfohlen. Bei okulären Beschwerden sollte eine augenärztliche Abklärung erfolgen.
• Verhütung und Schwangerschaft: Ein zu hoher oder zu niedriger Vitamin-A-Spiegel kann dem Fötus schaden. Vor Therapiebeginn ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässig verhüten.
• Ungeplante Schwangerschaft: Bei Schwangerschaft ist die Behandlung sofort zu beenden. Ob die Vitamin-A-Gabe im ersten Trimenon fortgesetzt wird, ist individuell zu entscheiden. Eine Tagesdosis von 3000 IE sollte nicht überschritten werden.
• Langanhaltender Effekt nach Therapieende: Wegen der langen Halbwertszeit von Eplontersen kann es auch nach Therapieende zu einem Vitamin-A-Mangel kommen. Eine Kontrolle des Vitamin-A-Spiegels bleibt daher weiterhin wichtig.

Alternativen

Abhängig von den spezifischen Bedürfnissen und der Reaktion des Patienten auf die Behandlung können alternativ auch 

• Inotersen: Ein weiteres Antisense-Oligonukleotid, das zur Behandlung der ATTRv-PN eingesetzt wird.
• Patisiran: Ein siRNA-basiertes Therapeutikum zur Behandlung der ATTRv-PN.
• Vutrisiran: Ein weiteres siRNA-basiertes Medikament zur Behandlung der ATTRv-PN.
• Tafamidis: Ein TTR-Stabilisator, der zur Behandlung der ATTRv-PN und ATTR-CM eingesetzt wir