Erdafitinib

Anwendung

Erdafitinib, bekannt unter dem Handelsnamen Balversa, ist indiziert für:

• Erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit Nachweis von Veränderungen im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3).
• Patienten sollten vor der Anwendung mindestens eine Therapielinie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor im nicht resezierbaren oder metastasierten Stadium erhalten haben.

Anwendungsart

Erdafitinib wird oral eingenommen. Die Tabletten sollten täglich ungefähr zur gleichen Zeit, entweder mit oder ohne Mahlzeit, eingenommen werden. Während der Behandlung ist der Verzehr von Grapefruit oder Bitterorangen (Sevilla-Orangen) zu vermeiden, da diese eine starke Hemmung des Enzyms CYP3A4 bewirken können. Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Wasser einzunehmen.

Wirkmechanismus

Erdafitinib ist ein pan-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR)-Tyrosinkinase-Inhibitor, der gezielt die Aktivität der FGFR-Enzyme blockiert. Diese Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei biologischen Prozessen wie Gewebereparatur, Entzündungsreaktionen und Zellstoffwechsel. Mutationsbedingte Veränderungen in den FGFR-Genen können das Tumorwachstum fördern und das Überleben von Krebszellen begünstigen. Durch die Hemmung der FGFR-Tyrosinkinasen wirkt Erdafitinib der Tumorprogression entgegen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Erdafitinib wird nach oraler Einnahme nahezu vollständig resorbiert.
• Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 2,5 Stunden (Spanne: 2–6 Stunden) erreicht.

Verteilung

• Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,411 l/kg bei Krebspatienten, was auf eine gute Gewebeverteilung hinweist.
• Erdafitinib bindet zu 99,7% an Plasmaproteine, hauptsächlich an saures Alpha-1-Glykoprotein.

Metabolismus

• Erdafitinib wird überwiegend durch die Enzyme CYP2C9 (39%) und CYP3A4 (20%) zu einem O-demethylierten Hauptmetaboliten verstoffwechselt.
• Unverändertes Erdafitinib stellt den größten Anteil der arzneimittelbezogenen Substanzen im Plasma dar, ohne zirkulierende Metaboliten.

Elimination

• Die mittlere scheinbare Gesamtclearance beträgt 0,362 l/h bei Krebspatienten.
• Die effektive Halbwertszeit von Erdafitinib beträgt durchschnittlich 58,9 Stunden.
• Die Ausscheidung findet zu 69% über den Stuhl statt, wovon 14–21% als unverändertes Erdafitinib vorliegen. 19% der Dosis werden über den Urin eliminiert, wovon 13% als unverändertes Erdafitinib ausgeschieden werden.

Besondere Patientengruppen

• Alter und Geschlecht: Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib hinsichtlich Alter (21–92 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Abstammung festgestellt.
• Körpergewicht: Die Pharmakokinetik war unabhängig vom Körpergewicht im Bereich von 36–166 kg.
• Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min), leichter (GFR 60–89 ml/min) oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR 30–59 ml/min) wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik festgestellt.
• Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Pharmakokinetik im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion beobachtet.
• Kinder und Jugendliche: Die Pharmakokinetik von Erdafitinib wurde bei pädiatrischen Patienten bisher nicht untersucht.

Dosierung

• Die Behandlung mit Erdafitinib sollte von einem erfahrenen Arzt in der Krebstherapie eingeleitet und überwacht werden.
• Vor Beginn muss das Vorliegen spezifischer genetischer FGFR3-Veränderungen durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) oder einen validierten Test nachgewiesen werden.

Standardschema

Anfangsdosis: 8 mg Erdafitinib einmal täglich oral.

Dosisanpassung:

• 14–21 Tage nach Behandlungsbeginn: Serumphosphatspiegel messen.
• Erhöhung auf 9 mg täglich, wenn der Phosphatspiegel <9,0 mg/dl und keine arzneimittelbedingte Toxizität vorliegt.
• Wenn der Phosphatspiegel auf ≥9,0 mg/dl steigt, sind die schrittweisen Dosisanpassungen gemäß den Vorgaben vorzunehmen. Diese sollten den Fachinformationen entnommen werden.
• Nach Tag 21 dient der Serumphosphatspiegel nicht mehr als Entscheidungshilfe für weitere Dosisanpassungen.

Dauer der Behandlung:

• Fortsetzung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität.

Verpasste Dosis:

• Eine vergessene Dosis kann so bald wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, es ist bereits Zeit für die nächste Einnahme.
• Keine zusätzlichen Tabletten einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

H3) Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung:

• Leicht/mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Schwere Nierenfunktionsstörung: Daten sind limitiert, alternative Behandlungen sollten in Betracht gezogen werden.

Leberfunktionsstörung:

• Leicht/mäßig beeinträchtigte Leberfunktion: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Schwere Leberfunktionsstörung: Behandlungsalternativen sollten erwogen werden, da Daten begrenzt sind.

Ältere Patienten:

• Keine Dosisanpassung erforderlich. Begrenzte Daten für Patienten über 85 Jahre.

Kinder und Jugendliche:

• Keine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, da kein relevanter Nutzen bei Urothelkarzinom nachgewiesen ist.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von Erdafitinib. Im Fall einer Überdosierung sollte die Einnahme von Erdafitinib pausiert und allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten eingeleitet werden, bis die klinische Toxizität reduziert oder abgeklungen ist.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Erdafitinib auftreten können, zählen:

• Hyperphosphatämie
• Hyponatriämie
• Appetitminderung
• Dysgeusie
• Zentrale seröse Retinopathie
• Trockenes Auge
• Epistaxis
• Diarrhoe
• Stomatitis
• Mundtrockenheit
• Obstipation
• Übelkeit
• Erbrechen
• Abdominalschmerz
• Paronychie
• Onycholyse
• Onychomadesis
• Nageldystrophie
• Nagelerkrankung
• Nagelverfärbung
• Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom
• Alopezie
• Trockene Haut
• Asthenie
• Ermüdung
• Anämie
• Gewichtsabnahme
• Kreatinin im Blut erhöht
• Alaninaminotransferase erhöht
• Aspartataminotransferase erhöht

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Erdafitinib zu beachten:

Moderate CYP2C9- oder starke CYP3A4-Inhibitoren

• Erhöhen die Erdafitinib-Exposition und können die Toxizität steigern.
• Beispiele: Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Clarithromycin.
• Dosisreduktion von Erdafitinib erforderlich.
• Grapefruit und Bitterorangen vermeiden.

Starke oder moderate CYP3A4-Induktoren

• Vermindern die Erdafitinib-Exposition.
• Beispiele: Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut, Dabrafenib.
• Bei moderaten Induktoren vorsichtige Dosisanpassung um 1–2 mg, jedoch max. 9 mg.

Wirkung auf wichtige CYP-Isoform-Substrate

• Erdafitinib hat keinen signifikanten Einfluss auf Midazolam (CYP3A4-Substrat).
• Hormonelle Kontrazeptiva können in ihrer Wirksamkeit beeinträchtigt werden. Zusätzliche nicht-hormonelle Verhütung wird empfohlen.

P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate

• Erdafitinib hemmt P-gp. Orale P-gp-Substrate (z. B. Digoxin, Colchicin) sollten sechs Stunden vor oder nach Erdafitinib eingenommen werden.

Substrate für den organischen Kationentransporter 2 (OCT2)

• Erdafitinib beeinflusst Metformin (OCT2-Substrat) nicht signifikant.

Arzneimittel, die den Serumphosphatspiegel beeinflussen

• Sollten in den ersten 14–21 Tagen nach Behandlungsbeginn vermieden werden, um die Dosistitration nicht zu beeinträchtigen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Erdafitinib ist generell kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Erdafitinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben und ein potenzielles Risiko für den Fetus besteht. Die Anwendung ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt, wenn der klinische Zustand der Patientin dies erfordert. Frauen, die während der Behandlung oder bis zu einem Monat danach schwanger werden oder einen Schwangerschaftsverdacht haben, sollten umgehend ärztlichen Rat einholen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Erdafitinib in die Muttermilch übergeht. Daher sollte das Stillen während der Behandlung und bis einen Monat danach unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Erdafitinib kann die Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigen. Bei behandlungsbedingten Sehstörungen wie zentrale seröse Retinopathie und Keratitis, die während einer Therapie mit Erdafitinib auftreten können, sollten Patienten kein Fahrzeug fahren oder Maschinen bedienen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Erdafitinib sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Augenerkrankungen

• Untersuchung vor Behandlung: Vor Therapiebeginn augenärztliche Untersuchung empfohlen (inkl. Amsler-Gitter-Test, Fundoskopie, Sehschärfebeurteilung und OCT).
• Nebenwirkungen: Risiko für zentrale seröse Retinopathie (CSR) und trockene Augen. Monatliche Kontrollen in den ersten vier Monaten, danach alle drei Monate.
• Therapieanpassung: Bei CSR Erdafitinib pausieren oder absetzen, je nach Schweregrad. Bei trockenen Augen feuchtigkeitsspendende Maßnahmen einleiten.

Hyperphosphatämie

• Überwachung: Regelmäßige Kontrolle der Serumphosphatspiegel, insbesondere in den ersten Behandlungsmonaten.
• Maßnahmen: Phosphatzufuhr reduzieren, bei Werten über 7,0 mg/dl Phosphatbinder erwägen. Dosisanpassungen je nach Schweregrad vornehmen.

Hypophosphatämie

• Symptome: Selten, kann aber zu schwerwiegenden Komplikationen wie Muskelschwäche oder Krampfanfällen führen.
• Überwachung: Regelmäßige Kontrolle der Phosphatwerte, ggf. Anpassung der Therapie.

Nagelerkrankungen

• Häufigkeit: Sehr häufig Onycholyse, Nagelverfärbung und Paronychie.
• Maßnahmen: Gute Hygiene, rezeptfreie Nagelverstärker, Überwachung auf Infektionen.

Hauterkrankungen

• Symptome: Häufig trockene Haut, PPES, Alopezie und Pruritus.
• Maßnahmen: Feuchtigkeitscremes, Vermeidung von Sonnenexposition und parfümierten Produkten.

Lichtempfindlichkeitsreaktionen

• Vorsichtsmaßnahmen: Schutzkleidung und Sonnenschutzmittel verwenden.

Schleimhauterkrankungen

• Symptome: Stomatitis und Mundtrockenheit sind sehr häufig.
• Maßnahmen: Gute Mundhygiene, Spülungen mit Natronlösung, Vermeidung reizender Speisen.

Laboruntersuchungen

• Regelmäßige Tests: Überwachung von Kreatinin, Hyponatriämie, Transaminasen und Anämie.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

• Kontrazeption: Gebärfähige Frauen und Männer sollten während der Behandlung und bis zu einen Monat danach wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• Schwangerschaft: Vor Behandlungsbeginn Schwangerschaftstest durchführen.

Kombination mit Arzneimitteln

• QT-Intervall: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern.
• CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren: Dosisanpassung erforderlich bei moderaten oder starken Inhibitoren.
• CYP3A4-Induktoren: Starke Induktoren vermeiden, bei moderaten Induktoren Dosisanpassung notwendig.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Wirksamkeit kann beeinträchtigt werden; alternative Verhütungsmethoden empfehlen.