Flucytosin

Anwendung

Flucytosin (Ancotil) wird angewendet bei:

• Generalisierter Candidose
• Chromoblastomykose
• Kryptokokkose

Anwendungsart

Neben intravenöser Anwendung kann Flucytosin auch intrathekal, intraartikulär, intrakavitär und zur Inhalation verwendet werden, wobei letzteres nur in Kombination mit intravenöser Therapie empfohlen wird, um ausreichende Wirkstoffspiegel zu gewährleisten.

Wirkmechanismus

Flucytosin, auch bekannt als 5-Fluorocytosin, ist ein antifungales Medikament, das die Nukleinsäuresynthese in Pilzzellen hemmt. Nach der Aufnahme in die Pilzzelle durch cytosinspezifische Permeasen wird Flucytosin durch cytosinspezifischen Deaminasen in 5-Fluorouracil (5-FU) umgewandelt. 5-FU ist ein Antimetabolit, der die Synthese von Thymidylat, einem Baustein der DNA, hemmt. Dies geschieht, indem 5-FU in 5-Fluorodesoxyuridylat (5-FdUMP) umgewandelt wird, welches eine starke Affinität zur Thymidylat-Synthase hat. Durch die Bindung von 5-FdUMP an die Thymidylat-Synthase wird die Umwandlung von Desoxyuridylat zu Thymidylat gehemmt, was zu einer Hemmung der DNA-Synthese führt.

Zusätzlich kann 5-FU in RNA inkorporiert werden und so die Funktion und Synthese von Proteinen stören, was die Pilzzelle weiter schädigt. Dieser zweigleisige Angriff auf die Nukleinsäuresynthese macht Flucytosin zu einem wirksamen antifungalen Mittel gegen empfindliche Pilzspezies.

Dosierung

Die Dosierung von Flucytosin (Ancotil) variiert je nach Alter, Indikation und Kombinationstherapie:

Erwachsene und Kinder

• 150 bis 200 mg/kg/Tag, aufgeteilt in vier Dosen.

Früh- und Neugeborene

• 60 bis 80 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Dosen.

Spezifische Anwendungen

• Harnwegs-Candidose und Chromoblastomykose: Eine niedrigere Dosierung von 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag ist gewöhnlich ausreichend.
• Kryptokokkose und septische Candida-Infektion: Eine höhere Dosierung von 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag wird empfohlen.
• Candida-Endocarditis: Höhere Dosen bis zu 300 mg pro kg Körpergewicht pro Tag können erforderlich sein.

Hämodialysepatienten

• Anfangsdosis von 50 mg/kg, nur nach jeder Dialyse wiederholen.

Kombination mit Amphotericin B

• Tagesdosis: 150 mg Flucytosin pro kg Körpergewicht plus 0,3 mg Amphotericin B pro kg Körpergewicht.
• Einschleichende Dosierung für Amphotericin B: Beginnend mit 0,1 mg pro kg Körpergewicht am ersten Tag, 0,2 mg pro kg am zweiten Tag und 0,3 mg pro kg ab dem dritten Tag.
• Nierenfunktionsüberwachung: Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion ist bei der Kombinationstherapie besonders wichtig.

Behandlungsdauer

• Abhängig von der Art der Mykose, meist 2 bis 6 Wochen, ausgenommen Chromomykose, die länger behandelt werden muss.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Flucytosin betreffen hauptsächlich den Gastrointestinaltrakt,die Leber und das Knochenmark. Schwere Nebenwirkungen können bei erhöhten Serumkonzentrationen von Flucytosin auftreten (z. B. bei Niereninsuffizienz, wenn die Dosierung nicht der reduzierten Ausscheidungsfunktion der Niere angepaßt wird).

Einzelfälle mit ulcerierender Colitis und Darmperforation sind bekannt.

Ebenso wurde in Einzelfällen über Hepatomegalie und Leberzellnekrosen mit letalem Ausgang berichtet.

Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen von Flucytosin mit anderen Medikamenten und deren Einfluss auf Laboruntersuchungen umfassen:

• Nephrotoxische Substanzen: Bei gleichzeitiger Anwendung von Flucytosin mit nephrotoxischen Medikamenten ist eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich, da diese Medikamente die Nierenfunktion beeinträchtigen und somit die Halbwertszeit von Flucytosin verlängern können.
• Einfluss auf glomeruläre Filtration: Medikamente, die die glomeruläre Filtration beeinträchtigen, können ebenfalls die Halbwertszeit von Flucytosin verlängern.
• Natriumhydrogencarbonat: Die gleichzeitige Gabe von Natriumhydrogencarbonat kann die Halbwertszeit von Flucytosin verkürzen.
• Interaktion mit Cytarabin: Die antimykotische Wirkung von Flucytosin kann durch Cytarabin beeinträchtigt werden. Eine Kombination dieser Medikamente sollte nur unter mikrobiologischer Kontrolle und in besonderen Situationen erwogen werden.
• Zytostatische Therapie: Bei Patienten, die gleichzeitig eine zytostatische Therapie erhalten, kann es zu einer Verstärkung von Leukopenie und Thrombopenie kommen.

Einfluss auf Laboruntersuchungen:

• Kreatinin: Flucytosin kann bei der Zwei-Schritt-Enzymbestimmung für Kreatinin zu falsch positiven Ergebnissen führen.
• Jaffe Reaktion: Diese Methode zur Kreatininbestimmung wird durch Flucytosin nicht beeinflusst.

Kontraindikationen

Flucytosin darf nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden.

Schwangerschaft

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Flucytosin genotoxisch ist. In Tierstudien hat sich der Wirkstoff als teratogen erwiesen. Es gibt keine ausreichenden Daten über die Teratogenität von Flucytosin beim Menschen. Flucytosin ist im ersten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert. Während der restlichen Schwangerschaft sollte Flucytosin nur bei zwingender Notwendigkeit und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen über die Plazentagängigkeit von Flucytosin und dessen Konzentrationen in der Muttermilch vor. Der Wirkstoff sollte während der Stillzeit nur bei strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Anwendungshinweise

• Bei einer Überdosierung von Flucytosin ist eine frühzeitige, forcierte Diurese empfohlen. Sowohl bei der Peritonealdialyse als auch bei der Hämodialyse entspricht die Clearance  in etwa der von Kreatinin. Peritonealdialyse führt gegenüber Hämodialyse zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin.
• Regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Leber- und Nierenwerten.
• Besondere Vorsicht bei Patienten mit gestörter Leberfunktion, unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie und bei Niereninsuffizienz.
• Bei Neugeborenen ist auf den Natriumgehalt der Infusionslösung zu achten, um eine Hypernatriämie zu vermeiden.

Alternativen

Für die Behandlung von Pilzinfektionen, bei denen Flucytosin eingesetzt wird, können je nach Art der Infektion und Erreger folgende alternative Antimykotika in Betracht gezogen werden:

• Amphotericin B: Ein breit wirksames Antimykotikum, das oft zur Behandlung schwerer systemischer Pilzinfektionen verwendet wird. Es wird häufig in Kombination mit Flucytosin eingesetzt, kann aber auch allein verwendet werden.
• Azol-Antimykotika: Zu dieser Klasse gehören Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol. Sie sind wirksam gegen eine Vielzahl von Pilzinfektionen, einschließlich Candida- und Kryptokokken-Infektionen.
• Echinocandine: Dazu zählen Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin. Diese Medikamente sind besonders wirksam gegen Candida-Arten und werden oft zur Behandlung von invasiven Candida-Infektionen eingesetzt.