Fostemsavir

Anwendung

Indikationen

Fostemsavir (Rukobia) wird angewendet in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit multiresistenter HIV-1-Infektion, für die kein anderes supprimierendes antiretrovirales Behandlungsregime zur Verfügung steht.

Anwendungsart

Fostemsavir ist in Form von Retardtabletten zu 600 mg erhältlich. Die Tabletten werden im Ganzen mit Wasser geschluckt und dürfen nicht zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Fostemsavir sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen verordnet werden.

Wirkmechanismus

Fostemsavir ist ein Prodrug ohne eigene signifikante antivirale Aktivität. In vivo wird es unter Abspaltung einer Phosphonooxymethyl-Gruppe durch alkalische Phosphatase an der luminalen Oberfläche des Dünndarms zum aktiven Metaboliten Temsavir hydrolysiert. Temsavir bindet direkt an die gp120-Untereinheit des glykosylierten HIV-1-Hüllproteins gp160 und hemmt selektiv die Interaktion zwischen dem Virus und dem zellulären CD4+-Rezeptor. Dadurch wird das Eindringen des Virus in die Wirtszelle und somit die Infektion weiterer Zellen verhindert. Temsavir zeigt eine variable Aktivität gegenüber verschiedenen HIV-1-Subtypen der Gruppe M, weist jedoch gegen den Subtyp CRF01_AE aufgrund der Polymorphismen S375H und M475I eine erheblich beeinträchtigte antivirale Aktivität aufgrund natürlich vorkommender Resistenz auf. Gegen HIV-1-Stämme der Gruppen O und N sowie gegen HIV-2 ist Temsavir nicht wirksam.

Pharmakokinetik

Resorption

• Fostemsavir wird an der luminalen Oberfläche des Dünndarms durch alkalische Phosphatase zum aktiven Metaboliten Temsavir verstoffwechselt und ist im Plasma nach oraler Einnahme in der Regel nicht nachweisbar.
• Temsavir wird gut resorbiert; maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 2 Stunden erreicht.
• Die absolute Bioverfügbarkeit von Temsavir nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir beträgt 26,9 %.
• Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die AUC um 81  %, was jedoch als klinisch nicht relevant eingestuft wird.

Verteilung

• Temsavir ist zu etwa 88 % an menschliche Plasmaproteine gebunden; humanes Serumalbumin ist der wichtigste Bindungspartner.
• Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt nach intravenöser Anwendung ca. 29,5 l.
• Das Blut-zu-Plasma-Verhältnis der Cmax beträgt ca. 0,74, was auf eine minimale Bindung an Erythrozyten hindeutet.

Metabolismus

• Temsavir wird primär über Esterasehydrolyse (ca. 36,1 % der verabreichten Dosis) und sekundär über CYP3A4-vermittelte oxidative Wege (ca. 21,2 %) metabolisiert.
• Weitere, nicht über CYP3A4 vermittelte oxidative Metaboliten machen ca. 7,2 % der verabreichten Dosis aus.
• Die Glucuronidierung ist ein untergeordneter Stoffwechselweg (<1 %).
• Es entstehen zwei zirkulierende, inaktive Metaboliten: BMS-646915 (Hydrolyseprodukt) und BMS-930644 (N-Dealkylierungsprodukt).

Elimination

• Die terminale Halbwertszeit von Temsavir beträgt ca. 11 Stunden.
• Die scheinbare Clearance nach oraler Gabe liegt bei 66,4 l/h.
• Etwa 51 % der Dosis werden renal und 33 % fäkal ausgeschieden; nur ca. 3 % der verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden.

Besondere Hinweise

• Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung einschließlich Hämodialyse ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Das Alter hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition; ältere Patienten sind jedoch möglicherweise anfälliger für eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QT-Intervalls.
• Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit haben keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg Fostemsavir zweimal täglich. Die Retardtablette wird im Ganzen mit Wasser geschluckt und darf nicht zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden. Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung sowie bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen, eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden. Wird eine Dosis vergessen, sollte sie nachgeholt werden, sofern nicht bereits die nächste Einnahme fällig ist; die doppelte Dosis darf nicht eingenommen werden.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Abdominalschmerz, Erbrechen, Ausschlag.
• Häufig: Inflammatorisches Immunrekonstitutions-Syndrom, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Somnolenz, Dysgeusie, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Dyspepsie, Flatulenz, Anstieg der Transaminasen, Pruritus, Myalgie, Fatigue, Anstieg des Kreatinin-Werts und der Kreatin-Phosphokinase im Blut.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Fostemsavir zu beachten:

• Starke CYP3A-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Mitotan, Enzalutamid, Johanniskraut): Kontraindiziert, da durch signifikante Senkung der Temsavir-Plasmaspiegel ein Verlust des virologischen Ansprechens auftreten kann.
• Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, da erhöhte Grazoprevir-Spiegel das Risiko für ALT-Erhöhungen steigern können.
• HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Fluvastatin, Simvastatin): Die niedrigstmögliche Initialdosis sollte verwendet und auf Statin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden, da Temsavir über Hemmung von OATP1B1/3 und BCRP die Plasmakonzentrationen erhöht.
• Tenofoviralafenamid: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fostemsavir beträgt die empfohlene Dosis 10 mg.
• Orale Kontrazeptiva: Die Dosis von Ethinylestradiol sollte 30 µg pro Tag nicht überschreiten; bei Patientinnen mit zusätzlichen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse ist besondere Vorsicht geboten.
• Rifabutin: Verringert die Temsavir-Plasmaspiegel; bei Kombination mit Ritonavir werden die Spiegel hingegen deutlich erhöht. Eine Dosisanpassung ist in beiden Fällen nicht erforderlich.
• Starke CYP3A4-, BCRP- und P-gp-Inhibitoren (Clarithromycin, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ritonavir, Cobicistat): Können ohne Dosisanpassung zusammen mit Fostemsavir angewendet werden.
• Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes (Amiodaron, Disopyramid, Ibutilid, Procainamid, Chinidin, Sotalol): Vorsicht bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder relevanter vorbestehender Herzerkrankung.

Kontraindikationen

Fostemsavir darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Induktoren, einschließlich Carbamazepin, Phenytoin, Mitotan, Enzalutamid, Rifampicin und Johanniskraut

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgängen) mit der Anwendung von Fostemsavir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben bei therapeutischen Expositionen keine Hinweise auf direkte oder indirekte reproduktionstoxische Wirkungen; Fostemsavir und seine Metaboliten überwinden jedoch die Plazentaschranke und werden im gesamten fötalen Gewebe verteilt. Aus Vorsichtsgründen sollte eine Anwendung während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

HIV-infizierten Frauen wird empfohlen, nicht zu stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden. Es ist nicht bekannt, ob Fostemsavir oder Temsavir beim Menschen in die Muttermilch übergehen; toxikokinetische Daten von säugenden Ratten zeigten jedoch einen Übergang in die Milch.

Verkehrstüchtigkeit

Fostemsavir hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Im Zusammenhang mit der Anwendung wurde über Kopfschmerzen, Schwindel und Somnolenz berichtet. Der individuelle klinische Zustand und das Nebenwirkungsprofil sollten bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit berücksichtigt werden.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Fostemsavir zu beachten:

• Inflammatorisches Immunrekonstitutions-Syndrom: Bei Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich nach Beginn der antiretroviralen Therapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (z. B. Cytomegalovirus-Retinitis, mykobakterielle Infektionen, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie); auch Autoimmunerkrankungen wie Morbus Basedow, Autoimmunhepatitis, Polymyositis oder Guillain-Barré-Syndrom können auftreten.
• QTc-Verlängerung: Supratherapeutische Dosen verlängern das QTc-Intervall signifikant. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Vorgeschichte, gleichzeitiger Anwendung Torsade-de-pointes-auslösender Arzneimittel oder relevanter vorbestehender Herzerkrankung; ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger.
• Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion: Die Leberlaborwerte sollten überwacht werden, da ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf besteht.
• Osteonekrose: Fälle wurden insbesondere bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung und Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie berichtet; Patienten sind auf Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Bewegungsschwierigkeiten hinzuweisen.
• Opportunistische Infektionen: Fostemsavir führt nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion; Patienten können weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen entwickeln und sollten unter enger klinischer Beobachtung bleiben.
• Eingeschränkte antivirale Aktivität: Rukobia sollte nicht zur Behandlung von Infektionen angewendet werden, die durch HIV-1-Stämme außerhalb der Gruppe M oder durch den Subtyp CRF01_AE verursacht werden.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Fostemsavir kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Ibalizumab (Post-Attachment-Inhibitor, humanisierter monoklonaler CD4-Antikörper)
• Lenacapavir (Kapsid-Inhibitor)
• Enfuvirtid (Fusionsinhibitor)
• Maraviroc (CCR5-Antagonist)