Ganaxolon

Anwendung

Indikationen

Ganaxolon (Ztalmy) wird angewendet zur Zusatzbehandlung von epileptischen Anfällen im Zusammenhang mit der CDKL5-Mangelerkrankung (CDD) bei Patienten im Alter von zwei bis 17 Jahren. Bei Patienten, die das 18. Lebensjahr erreichen, kann die Behandlung fortgesetzt werden; ein Behandlungsbeginn im Erwachsenenalter wird mangels Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten nicht empfohlen.

Anwendungsart

Ganaxolon ist in Form einer Suspension zum Einnehmen mit 50 mg Wirkstoff pro Milliliter erhältlich. Die Tagesdosis wird auf drei gleiche Einzeldosen über den Tag verteilt (alle acht Stunden) und zu oder kurz nach den Mahlzeiten eingenommen, möglichst jeweils mit einer ähnlichen Art von Nahrung. Die Suspension darf vor der Einnahme nicht mit Nahrungsmitteln oder Getränken vermischt werden und ist ausschließlich mit der mitgelieferten Applikationsspritze abzumessen. Die Behandlung sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der Epilepsie einleiten und überwachen.

Wirkmechanismus

Ganaxolon ist ein Methylanalogon des endogenen Neurosteroids Allopregnanolon. Als neuroaktives Steroid bindet es im zentralen Nervensystem an eine eigene Erkennungsstelle des GABA-A-Rezeptors, die sich von der Bindungsstelle anderer allosterischer GABA-A-Modulatoren wie der Benzodiazepine unterscheidet, und moduliert den Rezeptor positiv-allosterisch. Der genaue Mechanismus bei der CDKL5-Mangelerkrankung ist nicht geklärt; die krampfhemmende Wirkung wird auf eine anhaltende, tonische Verstärkung der GABA-vermittelten Hemmung zurückgeführt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Ganaxolon wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird im Steady State nach zwei bis drei Stunden erreicht.
• Der Steady State stellt sich innerhalb von zwei bis drei Tagen ein.
• Aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit der Suspension bei 13 %.
• Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die C_max um das Zweifache und die AUC um das Dreifache gegenüber dem Nüchternzustand; daher ist die Einnahme zu den Mahlzeiten vorgesehen.

Verteilung

• Ganaxolon verteilt sich ausgedehnt im Körper, das Verteilungsvolumen beträgt ca. 580 Liter.
• Die Plasmaproteinbindung liegt bei rund 99 %.

Metabolismus

• Ganaxolon wird umfangreich metabolisiert; es wurden über 50 Phase-1- und Phase-2-Metaboliten nachgewiesen.
• Am Metabolismus sind CYP3A4 und CYP3A5 sowie CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 und mehrere UGT-Enzyme beteiligt.
• Im Steady State entsteht ein erhöhter Anteil sulfatierter Metaboliten mit langer Eliminationshalbwertszeit.

Elimination

• Die Halbwertszeit von Ganaxolon im Steady State beträgt 7,8 bis 10,1 Stunden.
• Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ganaxolon wurden ca. 55 % der Radioaktivität im Stuhl (davon 2 % als unverändertes Ganaxolon) und 18 % im Urin wiedergefunden.
• Einzelne Metaboliten haben eine bis zu 230 Stunden längere Halbwertszeit als Ganaxolon selbst.

Besondere Hinweise

• Bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik nicht relevant verändert; eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, Erfahrungen bei terminaler Niereninsuffizienz fehlen.
• Bei leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung bleibt die Exposition unverändert; bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) steigt die AUC etwa um das 5,8-Fache, sodass eine Dosisanpassung empfohlen wird.
• Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition.
• Ganaxolon geht in die Muttermilch über, wo die Konzentrationen etwa viermal höher als im Plasma liegen.

Dosierung

Ganaxolon wird dreimal täglich (alle acht Stunden) eingenommen und schrittweise über mehrere Wochen auf die Zieldosis auftitriert. Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht.

• Patienten bis einschließlich 28 kg: Auftitration über vier Wochen bis 21 mg/kg pro Einzeldosis; die Tageshöchstdosis beträgt 63 mg/kg/Tag, in der Regel sind mindestens 33 mg/kg/Tag erforderlich.
• Patienten über 28 kg: Auftitration über vier Wochen bis 600 mg pro Einzeldosis; die Tageshöchstdosis beträgt 1.800 mg/Tag, in der Regel sind mindestens 900 mg/Tag erforderlich.
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C): Die anfängliche Zieldosis beträgt ein Drittel der empfohlenen Dosis.
• Absetzen: Die Dosis sollte schrittweise verringert werden (bis 28 kg alle vier Tage um 15 mg/kg, über 28 kg alle vier Tage um 450 mg), um eine Zunahme der Anfallsfrequenz und einen Status epilepticus zu vermeiden; nur im Notfall darf sofort abgesetzt werden.
  Wird eine Dosis versäumt, kann sie bis zu vier Stunden vor der nächsten geplanten Einnahme nachgeholt werden; ist der Abstand kürzer, wird sie ausgelassen.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Somnolenz (Schläfrigkeit), Fieber
• Häufig: Sedierung, Hypersomnie, Lethargie, vermehrter Speichelfluss

Am häufigsten traten in klinischen Studien Somnolenz (29,4 %) und Fieber (23,5 %) auf. Die sedierenden Nebenwirkungen sind dosisabhängig, treten früh in der Behandlung auf und können bei fortgesetzter Therapie abnehmen.

Wechselwirkungen

• Starke CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und Johanniskraut senken die Ganaxolon-Exposition (Rifampicin um 57 bis 68 %); ihre gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. Bei enzyminduzierender Begleitmedikation kann eine Dosissteigerung nötig sein, die Tageshöchstdosis darf jedoch nicht überschritten werden.
• Der starke CYP3A4-Inhibitor Itraconazol erhöhte die AUC nur um 17 % bei unveränderter C_max; klinisch relevante Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren sind nicht zu erwarten.
• Ganaxolon ist ein Substrat mehrerer UGT-Enzyme; bei gleichzeitiger Anwendung von UGT-Hemmern wie Valproat kann eine Dosisreduktion von Ganaxolon und/oder des Hemmers erforderlich sein.
• Zentral dämpfende Substanzen wie weitere Antiepileptika, Opioide, Antidepressiva und Alkohol können die sedierende Wirkung und die Somnolenz verstärken; auf Alkohol ist während der Behandlung zu verzichten.
• Eine mögliche Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.
• Ganaxolon selbst hemmt oder induziert die wichtigen CYP-Enzyme nicht und ist kein relevantes Substrat der gängigen Effluxtransporter, sodass aus dieser Richtung keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen zu erwarten sind.

Kontraindikationen

Ganaxolon darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Ganaxolon bei Schwangeren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor, und ausreichende tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität fehlen. Die Anwendung während der Schwangerschaft sowie bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen.

Stillzeit

Ganaxolon und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über; die berechnete relative Dosis beim gestillten Säugling liegt bei 1  % der mütterlichen Dosis. Ein Risiko für das Kind lässt sich nicht ausschließen. Unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau ist zu entscheiden, ob das Stillen oder die Behandlung unterbrochen wird.

Verkehrstüchtigkeit

Ganaxolon hat einen mäßigen bis großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Somnolenz, Sedierung sowie damit verbundene Ereignisse wie Ermüdung, Ataxie und Schwindel auslösen kann. Betroffene Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Anwendungshinweise

• Somnolenz und Sedierung: Ganaxolon wirkt sedierend; gleichzeitig angewendete zentral dämpfende Arzneimittel, Opioide, Antidepressiva und Alkohol können diese Wirkung verstärken.
• Suizidalität: Unter Antiepileptika wurde indikationsübergreifend ein geringfügig erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten und Suizidgedanken beobachtet; Betreuungspersonen sollten auf entsprechende Anzeichen achten.
• Alkohol: Im Tiermodell verstärkt Ganaxolon die Wirkung von Alkohol; während der Behandlung sollte kein Alkohol konsumiert werden.
• Starke CYP3A4-Induktoren: Ihre gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden, da sie die Ganaxolon-Exposition herabsetzen.
• Schwere Leberfunktionsstörung: Bei Child-Pugh C ist die Exposition deutlich erhöht und eine Dosisanpassung erforderlich.
• Missbrauchspotenzial und Abhängigkeit: Ganaxolon weist benzodiazepinähnliche verstärkende Eigenschaften auf; ein abruptes Absetzen kann Entzugserscheinungen auslösen, weshalb außerhalb von Notfällen schrittweise reduziert werden sollte.

Alternativen

Für die CDKL5-Mangelerkrankung ist Ganaxolon das einzige spezifisch zugelassene Antiepileptikum; in der Zusatzbehandlung der Anfälle werden verschiedene weitere Antiepileptika eingesetzt. Als mögliche Alternativen zu Ganaxolon kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Valproinsäure als breit wirksames Antiepileptikum, das häufig begleitend eingesetzt wird.
• Levetiracetam als Antiepileptikum mit Bindung an das synaptische Vesikelprotein 2A.
• Clobazam als Benzodiazepin zur Zusatzbehandlung therapieschwer kontrollierbarer Anfälle.
• Vigabatrin als Hemmstoff der GABA-Transaminase, der die GABA-Konzentration im Gehirn erhöht.