Garadacimab

Anwendung

Garadacimab ist indiziert bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren zur routinemäßigen Prophylaxe wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (hereditary angioedema, HAE).

Anwendungsart

Garadacimab, verfügbar unter dem Handelsnamen Andembry, ist ausschließlich zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Jede Einheit, ob in Form einer Fertigspritze oder eines Fertigpens, ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Injektion sollte nur an folgenden Körperstellen erfolgen: Abdomen, Oberschenkel und äußere Oberarme.

Ein regelmäßiger Wechsel der Injektionsstelle wird empfohlen, um Hautreizungen zu vermeiden.

Wirkmechanismus

Garadacimab ist ein vollständig humaner, rekombinanter, monoklonaler IgG4-/Lambda-Antikörper. Er bindet gezielt an die katalytische Domäne des aktivierten Faktors XII (FXIIa und βFXIIa) und hemmt dessen katalytische Aktivität.

Durch die Blockade von FXIIa, dem ersten aktivierten Faktor des Kontaktsystems, wird die Umwandlung von Präkallikrein in Kallikrein verhindert. Dadurch wird die nachgeschaltete Bildung von Bradykinin unterbunden, einem Hauptmediator für die Gefäßpermeabilität und Schwellungsreaktionen beim hereditären Angioödem (HAE).

Die Hemmung dieses Signalwegs beugt HAE-Attacken vor, die durch überschießende Entzündungsreaktionen und unkontrollierte Flüssigkeitsaustritte ins Gewebe gekennzeichnet sind.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach subkutaner Verabreichung erreicht Garadacimab die maximale Plasmakonzentration nach etwa sechs Tagen.
• Die Resorptionsrate beträgt 0,00824/h.
• Die absolute Bioverfügbarkeit von Garadacimab nach subkutaner Injektion beträgt 39,5%.

Verteilung

• Das mittlere apparente Verteilungsvolumen von Garadacimab bei Patienten mit HAE betrug 7,42 Liter (±4,20 l).
• Als monoklonaler Antikörper bindet Garadacimab vermutlich nicht an Plasmaproteine.

Metabolismus

• Garadacimab wird wie andere monoklonale Antikörper primär über intrazellulären Katabolismus in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.
• Eine hepatische Metabolisierung über das Cytochrom-P450-System erfolgt nicht.

Elimination

• Garadacimab hatte eine mittlere apparente Clearance von 0,0217 l/h (±0,00793 l/h).
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 19 Tage.

Besondere Patientengruppen

• Analysen haben keine Hinweise auf Einfluss von Körpergewicht, Geschlecht, Alter (12 bis 73 Jahre), ethnischer Herkunft oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Garadacimab ergeben.
• Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keinen Einfluss einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Garadacimab.

Dosierung

Garadacimab ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen. Falls eine akute Attacke auftritt, sollte eine geeignete Notfalltherapie gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien durchgeführt werden.

Empfohlene Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

• Initialdosis: 400 mg subkutan am ersten Behandlungstag, verabreicht als zwei separate Injektionen zu je 200 mg.
• Erhaltungsdosis: 200 mg subkutan einmal monatlich.

Versäumte Dosen

• Falls eine geplante Injektion versäumt wurde, sollte die Dosis so bald wie möglich nachgeholt werden. Anschließend wird das reguläre Dosierungsschema fortgesetzt.

Besondere Patientengruppen

• Patienten mit normalem C1-INH-HAE: Falls nach dreimonatiger Behandlung Patienten mit normalem C1-INH-HAE keine ausreichende Reduktion der Attacken erreicht wird, sollte das Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.
• Ältere Patienten (≥ 65 Jahre): Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Kinder und Jugendliche (<12 Jahre): Die Sicherheit und Wirksamkeit von Garadacimab bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen, da keine klinischen Daten in dieser Altersgruppe vorliegen.

Überdosierung

Es liegen keine Informationen zur Identifizierung möglicher Anzeichen und Symptome einer Überdosierung vor.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Garadacimab auftreten können, zählen:

• Reaktionen an der Injektionsstelle
• Kopfschmerzen
• Abdominalschmerz

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Garadacimab zu beachten:

• Es wurden bisher keine speziellen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen beim Menschen durchgeführt.
• Garadacimab wurde bislang nur als Monotherapie untersucht.
• Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln zur Langzeitprophylaxe von HAE vor.
• Schmerzmittel, antibakterielle Medikamente, Antihistaminika, Entzündungshemmer und Antirheumatika beeinflussen die Pharmakokinetik von Garadacimab nicht.
• Die Anwendung von plasmatischem oder rekombinantem C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) sowie Icatibant zur Behandlung akuter HAE-Attacken hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Garadacimab.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Garadacimab ist generell kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Garadacimab in der Schwangerschaft liegen nur begrenzte Daten vor. Da monoklonale Antikörper, einschließlich Garadacimab, insbesondere im dritten Trimester die Plazenta passieren, kann ein potenzielles Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Tierstudien zeigten zwar keine Hinweise auf eine Schädigung des ungeborenen Kindes, dennoch wird aus Vorsichtsgründen von einer Anwendung während der Schwangerschaft abgeraten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Garadacimab in die Muttermilch übergeht. Da jedoch humanes IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übertreten kann, ist ein kurzfristiges Risiko für den gestillten Säugling in dieser Zeit nicht auszuschließen. Danach sinkt die Konzentration in der Muttermilch auf ein niedriges Niveau ab. Daher könnte Garadacimab nach dieser ersten Phase angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht erforderlich ist.

Verkehrstüchtigkeit

Garadacimab hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Daher sind unter der Behandlung keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Garadacimab sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Bisher wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen unter Garadacimab beobachtet, dennoch können solche Reaktionen nicht ausgeschlossen werden.
• Falls es zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen und eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden.

Anwendung bei Patienten mit normalem C1-INH-HAE (nC1-INH-HAE)

• Die klinischen Daten zur Anwendung von Garadacimab bei Patienten mit normalem C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) sind begrenzt.
• Einige Unterkategorien von nC1-INH-HAE sprechen möglicherweise nicht auf Garadacimab an, da alternative Mechanismen bestehen.
• Falls verfügbar, sollte ein Gentest gemäß den aktuellen HAE-Leitlinien durchgeführt werden.
• Falls nach einer dreimonatigen Therapie keine ausreichende Wirksamkeit festgestellt wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Nicht geeignet zur Behandlung akuter HAE-Attacken

• Garadacimab ist nicht zur Akuttherapie von HAE-Attacken vorgesehen.
• Bei einem akuten Anfall sollte eine individuell angepasste Notfallbehandlung mit einem zugelassenen Bedarfsmedikament erfolgen.

Beeinflussung von Gerinnungstests

• Garadacimab kann die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern.
• Diese Verlängerung kann von der Arzneimittelexposition und individuellen Faktoren wie natürlichen Schwankungen der Faktor-XII-Spiegel abhängen.
• Da der aPTT-Test die intrinsische Gerinnungskaskade über die Aktivierung von Faktor XII misst, kann die Hemmung von FXIIa durch Garadacimab zu einer Verzögerung der Gerinnungszeit führen.
• Dies sollte bei der Interpretation von Gerinnungstests berücksichtigt werden.

Alternativen

Abhängig von den spezifischen Bedürfnissen und der Reaktion des Patienten auf die Behandlung können alternativ auch folgende Präparate zur Dauerprophylaxe bei HAE verwendet werden.

• Humaner C1-Esterase Inhibitor (Berinert^® oder Cinryze^®)
• Lanadelumab (Takhzyro^®)