Gefitinib

Anwendung

Gefitinib (Iressa) ist als Monotherapie angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen der EGFR-TK.

Wirkmechanismus

Gefitinib ist ein selektiver Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors. Der Epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und sein Rezeptor (EGFR [HER1, ErbB1]) sind für das Zellwachstum und die Proliferation von normalen und Krebszellen von entscheidender Bedeutung. Eine Mutation in einer Krebszelle, die EGFR aktiviert, fördert das Wachstum von Tumorzellen, hemmt die Apoptose, erhöht die Produktion von angiogenetischen Faktoren und begünstigt die Metastasierung. Gefitinib bindet selektiv und reversibel an den Adenosintriphosphat( ATP)-Bindungsbereich des EGFR-Tyrosinkinase-Domäne und verhindert dadurch die Phosphorylierung und Aktivierung des Rezeptors. Durch die Hemmung des EGFR-Signalwegs wird die Proliferation und das Überleben von Krebszellen in vitro und in vivo gehemmt.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Gefitinib beträgt eine 250-mg-Tablette, die einmal täglich eingenommen werden sollte. Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis vergisst, sollte er die Einnahme nachholen, sobald er dies bemerkt. Wenn die nächste Dosis jedoch in weniger als 12 Stunden fällig ist, sollte die vergessene Dosis nicht eingenommen werden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Gefitinib sind:

• Durchfall
• Hautreaktionen (einschließlich Hautausschlag, Akne, trockener Haut und Juckreiz)
• Anorexie
• Erhöhungen der Alaninaminotransferase
• Asthenie

Wechselwirkungen

• Metabolismus von Gefitinib verläuft über CYP3A4 und CYP2D6
• Substanzen, die CYP3A4 inhibieren (wie Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Clarithromycin, Telithromycin) können die Konzentration von Gefitinib erhöhen, was zu Dosis-abhängigen Nebenwirkungen führen kann
• Substanzen, die CYP3A4 induzieren (wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbiturate oder Johanniskraut/Hypericum perforatum) können den Metabolismus von Gefitinib beschleunigen und seine Wirksamkeit vermindern
• Substanzen, die den pH-Wert im Magen erhöhen (wie Protonenpumpen-Hemmer und H2-Antagonisten) können die Konzentration von Gefitinib im Plasma reduzieren und seine Wirksamkeit mindern
• Gefitinib kann die Bioverfügbarkeit von CYP2D6-Substraten (wie Metoprolol) erhöhen, was bei Medikamenten mit engem therapeutischen Index relevant sein kann
• Bei gleichzeitiger Einnahme von Warfarin und Gefitinib wurde über Erhöhungen der INR und/oder Blutungsereignisse berichtet. Patienten, die beide Medikamente einnehmen, sollten engmaschig überwacht werden.

Kontraindikationen

Gefitinib darf nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder in der Stillzeit angewendet werden.

Anwendungshinweise

• Vor der Anwendung von Gefitinib zur Behandlung von NSCLC sollte der EGFR-Mutationsstatus des Patienten bestimmt werden, entweder durch Tumorgewebe oder durch zirkulierende Tumor-DNA aus einer Blutprobe.
• Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) wurden bei einigen Patienten beobachtet und können akut auftreten. Wenn sich die Atemsymptome verschlechtern, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• Abnormalitäten bei Leberfunktionstests sind möglich. Es werden regelmäßige Leberfunktionstests empfohlen.
• Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbituraten oder Johanniskraut/Hypericum perforatum sollte vermieden werden, da sie den Metabolismus von Gefitinib beschleunigen und die Wirksamkeit verringern können.
• Protonenpumpen-Hemmer und H2-Antagonisten sowie Antazida können die Bioverfügbarkeit und Plasmakonzentrationen von Gefitinib reduzieren und die Wirksamkeit verringern.
• Gefitinib kann die neutropenische Wirkung von Vinorelbin verstärken, wenn die beiden Medikamente gleichzeitig angewendet werden.
• Patienten sollten umgehend ärztlichen Rat einholen, wenn schwere oder anhaltende Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen oder Anorexie auftreten.
• Bei Anzeichen und Symptomen einer Keratitis sollten Patienten unverzüglich an einen Facharzt für Augenheilkunde überwiesen werden, zum Beispiel bei akutem Auftreten oder
  Verschlimmerung von: Augenentzündung, verstärkter Tränensekretion, Lichtempfindlichkeit, verschwommenem Sehen, Augenschmerzen und/oder gerötetem Auge.
• Bei Patienten, die Gefitinib einnehmen, wurde über gastrointestinale Perforation berichtet. In den meisten Fällen steht dies im Zusammenhang mit anderen bekannten Risikofaktoren, darunter die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln wie Steroiden oder NSAR, eine zugrunde liegende Vorgeschichte von GI-Ulzeration, Alter, Rauchen oder Darm-Metastasen im Perforationsbereich.

Alternativen

Es gibt verschiedene Behandlungsalternativen für NSCLC darunter:

• Chemotherapie: Carboplatin, Cisplatin, Paclitaxel oder Gemcitabin können als Monotherapie oder in Kombination verwendet werden. Die Wahl des Chemotherapeutikums hängt vom Stadium und dem EGFR-Mutationsstatus des Patienten ab.
• Immuntherapie: Pembrolizumab oder Nivolumab können als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt werden. Die Immuntherapie ist für Patienten mit PD-L1-positivem NSCLC oder für diejenigen, die für die Chemotherapie nicht in Frage kommen, eine wirksame Behandlungsoption.
• Strahlentherapie: Bei Patienten mit NSCLC im frühen Stadium kann die Strahlentherapie als Kurativbehandlung eingesetzt werden, um die Krebszellen zu zerstören. Die Strahlentherapie kann auch zur Palliativbehandlung von Symptomen wie Schmerzen, Atemnot und Husten eingesetzt werden.
• Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Erlotinib, Afatinib oder Osimertinib.