Glecaprevir

Anwendung

Glecaprevir (Maviret) wird in Kombination mit Pibrentasvir bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 3 Jahren und älter zur Behandlung der akuten und chronischen Hepatitis‑C‑Virus-(HCV)-Infektion angewendet.

Anwendungsart

Glecaprevir wird oral angewendet. Es steht als Filmtablette sowie als überzogenes Granulat im Beutel zur Verfügung. Die Einnahme erfolgt zusammen mit einer Mahlzeit. Filmtabletten werden unzerkaut eingenommen; das Granulat wird mit weicher Nahrung verabreicht und darf nicht zerkaut werden.

Wirkmechanismus

Glecaprevir ist ein Inhibitor der HCV-NS3/4A-Serinprotease, einem für den Lebenszyklus des Hepatitis-C-Virus entscheidenden Enzym. Die NS3/4A-Protease spielt eine zentrale Rolle bei der Prozessierung des viralen Polyproteins in funktionelle Proteine, die für die Replikation des Virus notwendig sind. Durch die Bindung an die Protease inhibiert Glecaprevir spezifisch deren Aktivität, was die virale Replikation unterbricht und letztlich die Produktion neuer Viruspartikel verhindert. Diese gezielte Hemmung trägt zur Reduktion der viralen Last im Körper des infizierten Wirts bei und unterstützt die Eliminierung des Virus. Glecaprevir wird typischerweise in Kombination mit Pibrentasvir eingesetzt, um ein breites Spektrum von HCV-Genotypen effektiv zu behandeln, wodurch die Chancen auf eine Heilung der HCV-Infektion signifikant erhöht werden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe wird Pibrentasvir resorbiert. 
• Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 5 Stunden erreicht. 
• Die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit erhöht die Exposition gegenüber dem Wirkstoff.

Verteilung

• Pibrentasvir weist eine hohe Plasmaeiweißbindung von über 99 % auf.

Metabolismus

• Pibrentasvir wird nur in geringem Umfang metabolisiert. 
• Der Wirkstoff ist Substrat von P-gp und BCRP.

Elimination

• Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert über die Fäzes. 
• Die renale Elimination ist vernachlässigbar. 
• Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 13 Stunden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 Jahre oder ≥ 45 kg)

• Dosis: 300 mg/120 mg (drei Tabletten zu je 100 mg Glecaprevir/40 mg Pibrentasvir) einmal täglich, mit einer Mahlzeit.

Behandlungsdauer

• Therapienaive Patienten (Genotyp 1-6): 8 Wochen
• Vorbehandelte Patienten (Genotyp 1, 2, 4-6): 8 Wochen (ohne Zirrhose), 12 Wochen (mit Zirrhose)
• Vorbehandelte Patienten (Genotyp 3): 16 Wochen

Kinder (3 bis < 12 Jahre, 12 kg bis < 45 kg)

• < 20 kg: Drei 50 mg/20 mg Päckchen einmal täglich
• 20 kg bis < 30 kg: Vier 50 mg/20 mg Päckchen einmal täglich
• 30 kg bis < 45 kg: Fünf 50 mg/20 mg Päckchen einmal täglich
• ≥ 45 kg: Drei 100 mg/40 mg Tabletten einmal täglich

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Leberfunktionsstörung:
• Leicht (Child-Pugh A): Keine Dosisanpassung.
• Mäßig (Child-Pugh B): Nicht empfohlen.
• Schwer (Child-Pugh C): Kontraindiziert.
• Leber- oder nierentransplantierte Patienten: 12 Wochen (16 Wochen bei Genotyp 3 und vorheriger Behandlung).
• HIV-1-Koinfektion: Dosierung gemäß obigen Empfehlungen.

Versäumte Einnahme

• Innerhalb von 18 Stunden nachholen, sonst nächste Dosis regulär einnehmen.
• Bei Erbrechen innerhalb von 3 Stunden nach Einnahme eine weitere Dosis einnehmen.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 10 %) von Glecaprevir in Kombination mit Pibrentasvir sind Kopfschmerzen und Fatigue.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Glecaprevir und Pibrentasvir zu beachten:

• Erhöhung der Plasmakonzentration anderer Medikamente: Durch ihre Wirkung als Inhibitoren können Glecaprevir und Pibrentasvir die Konzentrationen von Medikamenten, die durch P-gp, BCRP und OATP1B1/3 metabolisiert werden (wie Dabigatranetexilat, Digoxin, Rosuvastatin), erhöhen.
• Reduktion der Wirksamkeit durch starke P-gp-/CYP3A-Induktoren: Medikamente wie Rifampicin und Carbamazepin können die Konzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir verringern, was ihre Wirksamkeit reduziert. Eine gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• Mittelstarke Induktoren: Diese können ebenfalls die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir senken, eine Kombination wird daher nicht empfohlen.
• Erhöhung der Glecaprevir- und Pibrentasvir-Konzentrationen: Inhibitoren von P-gp, BCRP und OATP1B1/3 können die Konzentrationen dieser Medikamente erhöhen.
• Besondere Überwachung bei Vitamin-K-Antagonisten: Eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes wird aufgrund möglicher Leberfunktionsänderungen empfohlen.

Kontraindikationen

Glecaprevir in Kombination mit Pibrentasvir darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe
• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C)
• Gleichzeitige Anwendung mit: Atazanavir enthaltenden Arzneimitteln, Atorvastatin, Simvastatin, Dabigatranetexilat, ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln, starken P-gp- und CYP3A-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon

Schwangerschaft

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Glecaprevir oder Pibrentasvir bei Schwangeren (weniger als 300 Fälle). Tierstudien haben bei Ratten und Mäusen keine direkten oder indirekten schädlichen Effekte auf die Reproduktion gezeigt. Bei Kaninchen wurde jedoch unter Glecaprevir maternale Toxizität beobachtet, die mit einem Verlust des Embryos/Fötus verbunden war. Aufgrund dieser Toxizität ist die Beurteilung der embryo-fötalen Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen nicht möglich. Daher wird die Anwendung von Maviret in der Schwangerschaft aus Vorsichtsgründen nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glecaprevir oder Pibrentasvir in die Muttermilch übergehen. Tierstudien haben gezeigt, dass beide Substanzen in die Milch übergehen. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden. Es muss abgewogen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung mit Maviret ausgesetzt werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Glecaprevir in Kombination mit Pibrentasvir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Glecaprevir in Kombination mit Pibrentasvir zu beachten:

• Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus: Vor der Behandlung sollte eine Untersuchung auf eine vorhandene HBV-Infektion erfolgen. HBV/HCV-koinfizierte Patienten müssen entsprechend den aktuellen Leitlinien überwacht und behandelt werden, da das Risiko einer HBV-Reaktivierung besteht.
• Leberfunktionsstörung: Die Anwendung von Maviret wird bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nicht empfohlen und ist bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) kontraindiziert.
• Vorbehandelte Patienten: Besonders bei Patienten, die bereits eine Therapie mit einem NS5A- und/oder NS3/4A-Inhibitor durchlaufen und dabei ein Therapieversagen erlitten haben, ist Vorsicht geboten. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines erneuten Therapieversagens.
• Anwendung bei Patienten mit Diabetes: Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels ist zu Beginn der Therapie erforderlich, da es zu einer Verbesserung der Blutzuckerkontrolle und potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen kann.
• Lactoseintoleranz: Da Maviret Lactose enthält, sollten Patienten mit seltenen hereditären Problemen wie Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Maviret nicht einnehmen.

Alternativen

Die Behandlungsalternativen zu Glecaprevir umfassen verschiedene andere antivirale Wirkstoffe, die je nach HCV-Genotyp, dem Vorliegen einer Leberzirrhose, der vorherigen Behandlungsgeschichte und dem Ansprechen auf eine frühere Therapie ausgewählt werden:

• Sofosbuvir: Ein NS5B-Polymerase-Inhibitor, oft verwendet in Kombination mit anderen DAAs für eine breite Palette von HCV-Genotypen.
• Ledipasvir/Sofosbuvir: Eine Kombination, die speziell gegen HCV-Genotyp 1 und andere Genotypen wirksam ist.
• Velpatasvir/Sofosbuvir: Diese Kombination deckt alle HCV-Genotypen ab und wird oft für Patienten mit Genotyp 2, 3, 4, 5 oder 6 eingesetzt.
• Elbasvir/Grazoprevir: Vor allem für Patienten mit HCV-Genotyp 1 oder 4, einschließlich jener mit oder ohne Zirrhose.
• Simeprevir: Ein NS3/4A-Proteaseinhibitor, der in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung von HCV-Genotyp 1 und 4 eingesetzt wird.
• Daclatasvir: Ein NS5A-Inhibitor, der mit Sofosbuvir für die Behandlung verschiedener Genotypen kombiniert werden kann.