Heroin

Anwendung

Diamorphin (Heroin) ist ein halbsynthetisches Opioid mit hoher Lipophilie und raschem Wirkungseintritt. In Deutschland ist es als Diaphin® ausschließlich für die diamorphingestützte Substitutionstherapie zugelassen. International wird es auch in der Schmerztherapie eingesetzt.  Die wesentlichen Indikationen umfassen:

• Substitutionstherapie bei schwerer Opioidabhängigkeit, insbesondere bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf etablierte Therapien (z. B. Methadon) 
• Behandlung starker und stärkster Schmerzen, insbesondere im stationären Setting oder in spezialisierten Zentren (analog zu Morphin) 
• Akutmedizinische Anwendung in ausgewählten Situationen mit Bedarf an rasch einsetzender, starker Analgesie

Substitutionstherapie

• Einsatz bei schwerer Opioidabhängigkeit mit unzureichendem Ansprechen auf etablierte Substitutionsbehandlungen (z. B. Methadon)
• Anwendung ausschließlich in spezialisierten, zugelassenen Einrichtungen unter engmaschiger ärztlicher Aufsicht
• Mehrfach tägliche Gabe aufgrund der kurzen Wirkdauer, meist intravenös, alternativ inhalativ oder oral
• Ziel ist die Stabilisierung des Patienten, Reduktion von Craving und illegalem Substanzkonsum sowie Verbesserung der sozialen und gesundheitlichen Situation
• Therapie erfolgt strukturiert im Rahmen eines multimodalen Konzepts mit psychosozialer Betreuung
• Regelmäßige Reevaluation der Therapieziele, des Nutzens und möglicher Risiken erforderlich

Anwendungsart

Diamorphin wird überwiegend parenteral angewendet – intravenös oder subkutan –, um einen raschen Wirkungseintritt zu erzielen. In der Substitutionstherapie erfolgt die Applikation in spezialisierten Einrichtungen unter ärztlicher Aufsicht, meist intravenös, alternativ inhalativ oder oral. Die kurze Wirkdauer erfordert in der Regel mehrere Einzelgaben pro Tag.

Wirkmechanismus

Diamorphin ist ein hochlipophiles Prodrug, das nach rascher Passage der Blut-Hirn-Schranke enzymatisch zu 6-Monoacetylmorphin und anschließend zu Morphin deacetyliert wird. Die aktiven Metaboliten wirken als Agonisten vorwiegend am μ-Opioidrezeptor, einem G-Protein-gekoppelten Rezeptor im zentralen Nervensystem.

Nach Rezeptorbindung erfolgt eine Hemmung der Adenylatcyclase über Gi/o-Proteine mit konsekutiver Reduktion der intrazellulären cAMP-Konzentration. Gleichzeitig werden präsynaptische spannungsabhängige Calciumkanäle gehemmt und postsynaptische Kaliumkanäle aktiviert, was zu einer Hyperpolarisation und verminderten Neurotransmitterfreisetzung führt. Hierdurch wird die nozizeptive Signalweiterleitung auf spinaler und supraspinaler Ebene gehemmt, insbesondere durch reduzierte Freisetzung von Substanz P und Glutamat.

Zusätzlich moduliert die Aktivierung mesolimbischer dopaminerger Systeme die Belohnungszentren, was zur euphorisierenden Wirkung und zum ausgeprägten Abhängigkeitspotenzial beiträgt, während die Atemdepression durch eine verminderte CO₂-Sensitivität des Atemzentrums vermittelt wird.

Pharmakokinetik

Resorption

• Sehr rasche Resorption nach parenteraler Gabe (i. v. praktisch sofort wirksam)
• Hohe Lipophilie, daher schnelle Passage der Blut-Hirn-Schranke
• Orale Bioverfügbarkeit gering durch ausgeprägten First-Pass-Effekt (analog Morphin ca. 20 –40 %)

Verteilung

• Rasche Anreicherung im ZNS durch hohe Lipophilie
• Plasmaproteinbindung von Morphin ca. 20 –35 %
• Großes Verteilungsvolumen (ca. 1,0–4,7 l/kg KG)
• Passage von Plazenta und Übergang in Muttermilch

Metabolismus

• Schnelle Deacetylierung zu 6-Monoacetylmorphin und weiter zu Morphin
• Hepatische Glucuronidierung zu Morphin-3-Glucuronid und Morphin-6-Glucuronid
• Morphin-6-Glucuronid pharmakologisch aktiv und wirksam
  Beteiligung von UDP-Glucuronyltransferasen

Elimination

• Überwiegend renale Ausscheidung als Glucuronide (~80 %)
• Geringer Anteil unverändert (~10 %)
• Teilweise biliäre Elimination (~10 %)
• Plasmahalbwertszeit von Morphin ca. 1,7–4,5 Stunden (interindividuell variabel)

Dosierung

In Deutschland ist Diamorphin (Diaphin®) für die Substitutionstherapie zugelassen; die Dosierung wird individuell titriert und liegt in der Regel zwischen 100 und 700 mg pro Tag, verteilt auf zwei bis drei Einzelgaben. In der Schmerztherapie kann die Dosierung von Diamorphin an der äquianalgetischen Dosis von Morphin orientiert werden, wobei Diamorphin aufgrund seiner höheren Lipophilie einen rascheren Wirkungseintritt und eine höhere relative Potenz aufweist. Daher kann eine niedrigere effektive Dosis ausreichend sein. Die klinische Titration ist bei Diamorphin relevanter.

Substitutionstherapie (Opioidabhängigkeit)

• Individuell titriert unter ärztlicher Aufsicht
• 2–3 Anwendungen täglich (aufgrund kurzer Wirkdauer)
• Applikation überwiegend intravenös, alternativ inhalativ oder oral
• Ziel: stabile Substitution ohne Entzugssymptome oder Überdosierung

Schmerztherapie (intravenös)

• Rascher Wirkungseintritt innerhalb weniger Minuten
• Kurz wirksam, ggf. wiederholte Gabe erforderlich

Schmerztherapie (subkutan / intramuskulär)

• Wirkungseintritt verzögert (ca. 15–30 Minuten nach Injektion)
• Geeignet für kontinuierliche Analgesie

Nebenwirkungen

Die häufigsten (≥10 %) Nebenwirkungen von Diamorphin sind:

• Obstipation (insbesondere bei längerer Anwendung)
• Übelkeit und Erbrechen (v. a. zu Therapiebeginn)
• Sedierung und Benommenheit
• Schwindel
• Miosis
• Müdigkeit und verminderte Aktivität
• Stimmungsschwankungen (z. B. Euphorie oder Dysphorie)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Diamorphin zu beachten:

• ZNS-dämpfende Substanzen (z. B. Benzodiazepine, Alkohol, Sedativa): deutlich verstärkte Sedierung bis hin zu Atemdepression, Koma und Tod
• Andere Opioide: additive Wirkung mit erhöhtem Risiko für Überdosierung und Atemdepression
• Antidepressiva (insbesondere MAO-Hemmer): Risiko schwerer, potenziell lebensbedrohlicher ZNS- und Kreislaufreaktionen
• Anticholinerge Arzneimittel: verstärkte Nebenwirkungen wie Obstipation, Mundtrockenheit und Harnverhalt
• Muskelrelaxanzien: verstärkte muskelrelaxierende Wirkung und Atemdepression möglich
• Rifampicin: beschleunigter Abbau, verminderte analgetische Wirkung
• Cimetidin und andere Enzyminhibitoren: erhöhte Plasmaspiegel, verstärkte Wirkung und Nebenwirkungen
• P2Y12-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel): verzögerte und reduzierte Resorption, möglicherweise verminderte Wirksamkeit
• Gabapentinoide (z. B. Pregabalin, Gabapentin): erhöhtes Risiko für Sedierung und Atemdepression

Gegenanzeigen

Diamorphin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Opioide (insbesondere Morphin oder verwandte Substanzen)
• akuter Atemdepression oder schwerer respiratorischer Insuffizienz
• schwerer chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung oder schwerem Bronchialasthma
• paralytischem Ileus oder Risiko eines Darmverschlusses
• akutem Abdomen unklarer Ursache
• schwerer Bewusstseinsstörung ohne gesicherte Atemwegskontrolle

Schwangerschaft

Anwendung nur bei strenger Nutzen-Risiko-Abwägung, da Opioide die Plazenta passieren und potenziell fetale Schäden verursachen können. Neugeborene sind auf Atemdepression und Entzugssymptome zu überwachen. Ein akuter Opioid-Entzug während der Schwangerschaft kann zu intrauterinem Fruchttod oder vorzeitigen Wehen führen und sollte daher vermieden werden.

Stillzeit

Opioide gehen in die Muttermilch über und können beim Säugling klinisch relevante Wirkungen hervorrufen. Daher wird vom Stillen unter Therapie abgeraten.

Verkehrstüchtigkeit

Diamorphin kann Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen erheblich beeinträchtigen, sodass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt oder aufgehoben ist. Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei Dosisänderungen sowie in Kombination mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Substanzen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Diamorphin zu beachten:

• Atemdepression: wichtigste lebensbedrohliche Nebenwirkung, insbesondere bei Überdosierung oder Kombination mit sedierenden Substanzen
• Abhängigkeit und Missbrauch: hohes Risiko für physische und psychische Abhängigkeit sowie Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung
• Toleranzentwicklung: Wirkverlust bei längerer Anwendung mit Bedarf an Dosissteigerung möglich
• Entzugssyndrom: abruptes Absetzen kann zu ausgeprägten Entzugssymptomen führen, ausschleichendes Beenden erforderlich
• ZNS-Dämpfung: verstärkte Sedierung bis hin zu Koma, besonders bei Kombination mit Alkohol oder Benzodiazepinen
• Hyperalgesie: paradoxe Schmerzverstärkung bei hohen Dosen möglich
• Schlafbezogene Atemstörungen: Risiko für zentrale Schlafapnoe und Hypoxämie steigt dosisabhängig
• Endokrine Effekte: langfristig mögliche Störung der Hormonachsen (z. B. verminderte Sexualhormone, erhöhtes Prolaktin)
• Gastrointestinale Effekte: ausgeprägte Obstipation und verzögerte Magenentleerung
• Maskierung von Symptomen: akute abdominelle Erkrankungen können durch Analgesie überdeckt werden
• Risikopatienten: erhöhte Vorsicht bei älteren Patienten, Leber- oder Niereninsuffizienz sowie reduziertem Allgemeinzustand
• Hautreaktionen: selten schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen möglich (z. B. AGEP)

Alternativen

Mögliche pharmazeutische Alternativen:

• Morphin
• Oxycodon
• Hydromorphon
• Fentanyl
• Methadon
• Buprenorphin

Alle genannten Substanzen wirken vorwiegend über μ-Opioidrezeptoren analgetisch und sedierend. Sie besitzen ein relevantes Abhängigkeits- und Missbrauchspotenzial und erfordern eine sorgfältige ärztliche Kontrolle.