Imlunestrant

Anwendung

Indikationen

Imlunestrant (Inluriyo) ist als Monotherapie angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit Östrogenrezeptor(ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach einer vorherigen endokrinen Therapie progredient ist. Die Patientenauswahl erfordert den Nachweis einer aktivierenden ESR1-Mutation mittels eines validierten Tests. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sowie Männern ist Imlunestrant mit einem LHRH-Agonisten zu kombinieren.

Anwendungsart

Imlunestrant ist in Form von Filmtabletten erhältlich. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerdrückt oder gekaut werden. Die Einnahme erfolgt einmal täglich auf nüchternen Magen, mindestens zwei Stunden vor dem Essen oder eine Stunde nach dem Essen, möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit.

Wirkmechanismus

Imlunestrant bindet als Antagonist an den Wildtyp- und mutierten Östrogenrezeptor α (ERα) und induziert dessen proteasomalen Abbau. Durch die Hemmung und den Abbau des Östrogenrezeptors wird die östrogenrezeptorabhängige Gentranskription unterdrückt und die zelluläre Proliferation in ER-positiven Brustkrebszellen gehemmt. Imlunestrant zeigt dabei Wirksamkeit sowohl gegen den Wildtyp-ERα als auch gegen Rezeptoren mit aktivierenden ESR1-Mutationen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 10,5 %.
• Die maximale Plasmakonzentration wird etwa vier Stunden nach oraler Einnahme erreicht.
• Die Pharmakokinetik ist dosisproportional im Bereich von 200 mg bis 1200 mg.
• Die Einnahme mit einer fettarmen Mahlzeit erhöht die C_max um das 3,55-Fache und die AUC um das 2,04-Fache im Vergleich zum nüchternen Zustand.

Verteilung

• Das mittlere scheinbare zentrale Verteilungsvolumen beträgt 4.310 l.
• Die Plasmaproteinbindung liegt zwischen 99,93 % und 99,96 %.

Metabolismus

• Der Metabolismus erfolgt über Sulfatierung, CYP3A4-oxidative Prozesse und direkte Glucuronidierung.
• Imlunestrant ist ein Substrat von P-gp, jedoch kein Substrat von BCRP, OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.

Elimination

• Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 30 Stunden.
• Die mittlere scheinbare orale Clearance liegt bei 166 l/h.
• 97,3 % der Dosis werden über die Fäzes und 0,278 % über den Urin ausgeschieden.

Besondere Hinweise

• Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich; bei mittelschwerer (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung ist die Dosis auf 200 mg täglich zu reduzieren.
• Bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Exposition erhöht sein; besondere Vorsicht und engmaschige Überwachung sind geboten.
• Alter, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik.

Dosierung

• Standarddosis: 400 mg (zwei 200-mg-Filmtabletten) einmal täglich oral.
• Dosisreduktion: Bei erforderlicher Dosisreduktion wird die Dosis auf 200 mg einmal täglich gesenkt. Bei Unverträglichkeit der 200-mg-Dosis ist die Behandlung abzubrechen.
• Leberfunktionsstörung: Bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung beträgt die Dosis 200 mg einmal täglich.
• Starke CYP3A-Induktoren: Bei gleichzeitiger Gabe ist die tägliche Dosis um 200 mg zu erhöhen.
• Starke CYP3A-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Gabe ist die tägliche Dosis um 200 mg zu reduzieren.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Erhöhung von ALT und AST, Fatigue, Diarrhoe, Übelkeit, muskuloskelettale Schmerzen (u. a. Arthralgie, Myalgie), Rückenschmerzen, erhöhte Triglyzeride.
• Häufig: Erbrechen, Obstipation, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, venöse Thromboembolie, Hitzewallungen, Husten.

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Imlunestrant sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:

• Starke CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin) verringern die Imlunestrant-Exposition (AUC um 42 %, C_max um 29 %); die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden oder die Dosis um 200 mg erhöht werden.
• Starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol) erhöhen die Imlunestrant-Exposition (AUC um das 2,11-Fache, C_max um das 1,87-Fache); die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden oder die Dosis um 200 mg reduziert werden.
• Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol) haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imlunestrant.
• Imlunestrant erhöht die Exposition von CYP2D6-Substraten (z. B. Dextromethorphan, AUC um das 1,33-Fache); Vorsicht bei Substraten mit geringer therapeutischer Breite.
• Imlunestrant erhöht die Exposition von P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, AUC um das 1,39-Fache); Vorsicht bei Substraten mit geringer therapeutischer Breite.
• Imlunestrant erhöht die Exposition von BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin, AUC um das 1,49-Fache); Vorsicht bei Substraten mit geringer therapeutischer Breite.

Kontraindikationen

Imlunestrant darf nicht angewendet werden bei:

• Stillzeit
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Imlunestrant bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Basierend auf dem Wirkmechanismus und tierexperimentellen Daten kann Imlunestrant den Fetus schädigen; bei Ratten traten embryonale Letalität und teratogene Effekte bei Expositionen auf, die der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen oder darunter lagen. Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption dürfen Imlunestrant nicht einnehmen. Während der Behandlung und mindestens eineWoche nach der letzten Dosis ist eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Imlunestrant oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Kind ist die Einnahme während der Stillzeit kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Imlunestrant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Auftreten von Fatigue oder Asthenie sollten Patienten beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Imlunestrant sind folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu beachten:

• Nahrungseinfluss: Die Einnahme muss auf nüchternen Magen erfolgen (mindestens zwei Stunden vor oder eine Stunde nach dem Essen), da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die systemische Exposition erheblich erhöhen kann. Die Auswirkung einer fettreichen Mahlzeit ist nicht bekannt.
• Leberfunktion: ALT und AST sind während der Behandlung regelmäßig zu überwachen. Bei relevanten Erhöhungen sind Dosisunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch gemäß den Dosisanpassungsempfehlungen erforderlich.
• Embryofetale Toxizität: Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen während der Behandlung und mindestens eine Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Vor Behandlungsbeginn ist eine bestehende Schwangerschaft auszuschließen.
• Fertilität: Basierend auf tierexperimentellen Befunden und dem Wirkmechanismus kann Imlunestrant die Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Imlunestrant kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Fulvestrant als intramuskulär zu verabreichender selektiver Östrogenrezeptor-Degrader.
• Exemestan als steroidaler Aromatasehemmer.