Iptacopan

Anwendung

Iptacopan (Fabhalta) wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die eine hämolytische Anämie aufweisen.

Anwendungsart

Fabhalta wird oral in Form von Hartkapseln eingenommen. Vor Beginn der Behandlung muss sichergestellt werden, dass eine Impfung gegen Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae durchgeführt wurde, um das Risiko schwerwiegender Infektionen zu minimieren.

Wirkmechanismus

Iptacopan ist ein oral verabreichter, selektiver Inhibitor des Faktors B der alternativen Komplementkaskade. Der Wirkmechanismus von Iptacopan beruht auf der Hemmung des Faktors B, einem Schlüsselprotein, das für die Spaltung von Faktor D und die Bildung der C3-Konvertase (C3bBb) entscheidend ist. Durch die Hemmung der C3-Konvertase wird die Spaltung von C3 in C3a und C3b verhindert, wodurch die nachgelagerten Schritte der Komplementaktivierung, wie die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC), gehemmt werden. Diese Hemmung reduziert die Komplement-vermittelte Zelllyse und Entzündung, was insbesondere bei Krankheiten wie der Paroxysmalen Nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) und der C3-Glomerulopathie von Vorteil ist. 

Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Iptacopan am häufigsten gemeldet:

• Infektion der oberen Atemwege: 18,9%
• Kopfschmerzen: 18,3%
• Diarrhö: 11,0%
• Schwerwiegende Nebenwirkung: Harnwegsinfektion 1,2%

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Iptacopan zu beachten:

• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Fabhalta kann in Wechselwirkung mit anderen Medikamenten treten, was zu veränderter Wirksamkeit führen kann.
• Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Iptacopan: Bestimmte starke Induktoren wie Rifampicin, die CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP und OATP1B1/3 beeinflussen, können die Wirksamkeit von Iptacopan vermindern. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• CYP3A4-Substrate: Iptacopan kann die Exposition von Medikamenten, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, verringern. Dies betrifft insbesondere Medikamente mit geringer therapeutischer Breite wie Carbamazepin, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Anwendung geboten.
• CYP2C8-Substrate: Iptacopan kann die Exposition von Medikamenten, die über CYP2C8 verstoffwechselt werden, erhöhen. Dies betrifft Substrate wie Repaglinid, Dasabuvir und Paclitaxel. Auch hier ist Vorsicht bei der gleichzeitigen Anwendung geboten.

Kontraindikationen

Iptacopan darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Iptacopan oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Fehlender Impfung gegen Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae, es sei denn, eine sofortige Behandlung ist erforderlich.
• Vorliegender Infektion mit bekapselten Bakterien wie Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae oder Haemophilus influenzae Typ B.

Schwangerschaft

Es gibt nur sehr wenige oder keine Erfahrungen mit der Anwendung von Iptacopan bei schwangeren Frauen. Tierstudien zeigen keine Hinweise auf schädliche Effekte auf die Fortpflanzung bei Dosierungen zwischen dem 2- und 8-fachen der für Menschen empfohlenen Maximaldosis. Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie während der Schwangerschaft kann jedoch negative Auswirkungen auf die Mutter, wie eine Verschlechterung der Zytopenien, thrombotische Ereignisse, Infektionen, Blutungen, Fehlgeburten und erhöhte Sterblichkeit, sowie auf den Fötus, wie Tod oder Frühgeburt, haben. Die Anwendung von Iptacopan sollte bei schwangeren Frauen oder solchen, die eine Schwangerschaft planen, nur nach sorgfältiger Abwägung der Risiken und Vorteile erwogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Iptacopan in die Muttermilch übergeht, und es gibt keine Informationen zu seinen Auswirkungen auf gestillte Kinder oder die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Daher muss entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung mit Iptacopan pausiert oder vermieden werden soll. Diese Entscheidung sollte den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Iptacopan hat entweder keinen Einfluss oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Iptacopan zu beachten:

• Infektionsrisiko: Iptacopan kann das Risiko schwerer Infektionen erhöhen. Patienten müssen gegen Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae geimpft sein, idealerweise auch gegen Haemophilus influenzae Typ B. Impfungen sollten 2 Wochen vor der ersten Dosis erfolgen. Bei sofortiger Behandlung sind Impfungen und eine Antibiotikaprophylaxe erforderlich.
• Überwachung: Regelmäßige Kontrolle auf Hämolyse-Symptome, einschließlich der LDH-Spiegel, ist notwendig.
• Nach Absetzen: Patienten müssen mindestens 2 Wochen nach Absetzen auf Hämolyse-Anzeichen überwacht werden. Symptome umfassen erhöhte LDH-Spiegel, Hämoglobinabfall und Müdigkeit.
• Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Anwendung mit starken Induktoren von CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP und OATP1B1/3 sollte vermieden werden. Patienten müssen auf Hämolyse-Symptome überwacht werden.
• Schulungsmaterial: Ärzte müssen das Schulungsmaterial kennen und Patienten über Risiken und Nutzen informieren. Bei Symptomen einer Infektion oder Hämolyse ist sofort ärztliche Hilfe erforderlich.

Alternativen

Es gibt mehrere alternative Behandlungen für PNH, die auf unterschiedlichen Wirkmechanismen basieren. Hier sind einige der gängigen Alternativen:

Eculizumab

• Wirkmechanismus: Eculizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den terminalen Komplementfaktor C5 hemmt. Dies verhindert die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC) und reduziert die Zerstörung roter Blutkörperchen.
• Anwendung: Es wird intravenös verabreicht und ist eine der ältesten zugelassenen Therapien für PNH.

Ravulizumab 

• Wirkmechanismus: Ähnlich wie Eculizumab blockiert Ravulizumab ebenfalls C5, hat jedoch eine längere Wirkdauer und ermöglicht daher weniger häufige Infusionen.
• Anwendung: Es wird intravenös verabreicht und bietet aufgrund seiner längeren Halbwertszeit weniger häufige Infusionen im Vergleich zu Eculizumab.

Pegcetacoplan 

• Wirkmechanismus: Pegcetacoplan ist ein Peptid, das C3 bindet und inaktiviert, um die übermäßige Komplementaktivierung zu verhindern.
• Anwendung: Es wird subkutan verabreicht und zielt auf die frühe Komplementaktivierung ab, um die Zerstörung der roten Blutkörperchen zu verhindern.

Glukokortikoide

• Wirkmechanismus: Werden manchmal eingesetzt, um hämolytische Krisen bei PNH-Patienten zu managen, indem sie Entzündungen reduzieren.
• Anwendung: Kurzfristig zur Kontrolle akuter Symptome verwendet, nicht als langfristige Lösung.

Knochenmarktransplantation

• Wirkmechanismus: Einzige potenziell kurative Therapie für PNH, bei der das krankhafte Knochenmark durch gesundes ersetzt wird.
• Anwendung: Aufgrund der hohen Risiken wird sie in der Regel nur bei schweren Fällen in Betracht gezogen.