Lazertinib

Anwendung

Der Wirkstoff Lazertinib wird als Kombinationstherapie mit Amivantamab zur Kombinationsbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen aufweisen, eingesetzt.

Anwendungsart

Vor Beginn einer Behandlung mit Lazertinib muss ein positiver EGFR-Mutationsstatus mithilfe einer validierten Testmethode in Tumorgewebe- oder Plasmaproben bestätigt werden. Falls in einer Plasmaprobe keine Mutation nachgewiesen wird, sollte eine Analyse von Tumorgewebe erfolgen, sofern ausreichend Material in geeigneter Qualität verfügbar ist, da Plasmatests falsch-negative Ergebnisse liefern können.

Lazertinib wird oral eingenommen. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten als Ganzes geschluckt werden. Sie dürfen weder zerdrückt, geteilt noch gekaut werden.

Wirkmechanismus

Lazertinib ist ein irreversibler Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der gezielt den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) blockiert. Es wirkt selektiv auf aktivierende EGFR-Mutationen wie Exon-19-Deletionen und die Exon-21-L858R-Substitution sowie auf die EGFR-T790M-Resistenzmutation. Im Vergleich dazu zeigt Lazertinib eine geringere Aktivität gegen Wildtyp-EGFR. Durch die Hemmung dieser spezifischen Mutationen wird das Wachstum und die Ausbreitung von Tumorzellen, die auf EGFR-Signalwege angewiesen sind, effektiv unterdrückt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Lazertinib zeigt eine ungefähr dosisproportionale Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) im Dosisbereich von 20 bis 320 mg.
• Der Steady-State wird bei täglicher Einnahme an Tag 15 erreicht, wobei eine etwa zweifache Akkumulation bei der Dosis von 240 mg beobachtet wurde.
• Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht, sowohl nach einer Einzeldosis als auch im Steady-State.
• Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (800–1.000 kcal, Fettgehalt ca. 50%) beeinflusst die Cmax und AUC von Lazertinib nicht. Daher kann Lazertinib mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

• Lazertinib weist ein großes Verteilungsvolumen auf, mit einem mittleren apparenten Verteilungsvolumen von 4.264 Litern (Variationskoeffizient 43,2%) bei 240 mg.
• Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 99,2%.
• Lazertinib zeigt nach oraler Gabe eine kovalente Bindung an menschliche Blut- und Plasmaproteine.

Metabolismus

• Lazertinib wird hauptsächlich durch Glutathion-Konjugation metabolisiert, entweder enzymatisch über Glutathion-S-Transferase (GST) oder nicht-enzymatisch, sowie durch CYP3A4.
• Die häufigsten Metaboliten sind Glutathion-Katabolite, die als klinisch inaktiv gelten.
• Der GSTM1-Status beeinflusst die Plasmaexposition, jedoch ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Unterschiede in der Exposition gering sind (weniger als zweifache Differenz).

Elimination

• Die apparente Clearance von Lazertinib beträgt 44,5 l/h (Variationskoeffizient 29,5%).
• Die terminale Halbwertszeit beträgt 64,7 Stunden (Variationskoeffizient 32,8%).
• Nach einer einmaligen oralen Gabe wurden etwa 86% der Dosis in den Fäzes (weniger als 5% unverändert) und 4% im Urin (weniger als 0,5% unverändert) ausgeschieden.

Dosierung

Die folgenden Dosierungsanweisungen gelten für die Anwendung von Lazertinib:  

• Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis beträgt 240 mg einmal täglich in Kombination mit Amivantamab. Lazertinib sollte vorzugsweise vor der Gabe von Amivantamab eingenommen werden, wenn beide am selben Tag verabreicht werden. Informationen zur Dosierung von Amivantamab sind der Fachinformation von Amivantamab zu entnehmen.  
• Dauer der Behandlung: Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen fortgesetzt.  
• Versäumte Dosis: Eine versäumte Dosis kann innerhalb von 12 Stunden nach dem geplanten Zeitpunkt nachgeholt werden. Wenn mehr als 12 Stunden vergangen sind, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden. Die nächste Dosis wird gemäß dem gewohnten Dosierungsschema eingenommen.  
• Ältere Patienten: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.  
• Kinder und Jugendliche: Lazertinib hat im Anwendungsgebiet des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms keinen relevanten Nutzen für Kinder und Jugendliche. 

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamab auftreten können, zählen mit absteigender Wahrscheinlichkeit der unerwünschten Reaktion:

• Ausschlag
• Nageltoxizität
• Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
• Hypoalbuminämie
• Hepatotoxizität
• Ödeme
• Stomatitis
• Parästhesie
• Ermüdung
• Obstipation
• Hypokalzämie

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen, die potenziell unter Lazertinib in Kombination mit Amivantamab auftreten können, umfassen in absteigender Häufigkeit:

• Venöse Thromboembolie
• Pneumonie
• Interstitielle Lungenerkrankung
• Pleuraerguss
• Respiratorische Insuffizienz
• Hyponatriämie

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Lazertinib zu beachten:

• CYP3A4-Induktoren: Starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut) senken die Plasmakonzentration von Lazertinib erheblich. Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. Moderate CYP3A4-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) können ebenfalls die Lazertinib-Plasmakonzentration senken und sind mit Vorsicht anzuwenden.
• CYP3A4-Inhibitoren: Starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol) erhöhen die Plasmakonzentration von Lazertinib. Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich.
• Magensäurereduzierende Wirkstoffe: Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptor-Antagonisten beeinflussen die Pharmakokinetik von Lazertinib nicht klinisch relevant. Keine Dosisanpassung ist erforderlich.
• CYP3A4-Substrate: Lazertinib kann die Plasmakonzentration von CYP3A4-Substraten erhöhen. Beispiele hierfür sind Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie Ciclosporin, Everolimus und Tacrolimus. Diese Arzneimittel sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• BCRP-Substrate: Lazertinib erhöht die Plasmakonzentration von BCRP-Substraten. Beispiele sind Rosuvastatin und Sunitinib. Auch hier ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Substanzen mit enger therapeutischer Breite.
• CYP1A2-Substrate: Eine Induktion von CYP1A2 durch Lazertinib ist möglich. Arzneimittel wie Tizanidin sollten daher mit Vorsicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Lazertinib ist bei Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff kontraindiziert.

Schwangerschaft

Lazertinib sollte aufgrund von möglichen schädlichen Effekten für den Fötus während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen für die Patientin überwiegt die potenziellen Risiken für das ungeborene Kind. Wird die Patientin während der Behandlung schwanger, ist sie über mögliche Risiken für den Fötus zu informieren.

Stillzeit

Ob Lazertinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen oder die Milchproduktion beeinflussen, ist nicht bekannt. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Patientinnen angewiesen werden, während der Behandlung und bis drei Wochen nach der letzten Dosis auf das Stillen zu verzichten.

Verkehrstüchtigkeit

Lazertinib kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen leicht beeinträchtigen. Bei behandlungsbedingten Symptomen wie Müdigkeit, die die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinflussen, sollten Patienten auf das Fahren und Bedienen von Maschinen verzichten, bis die Symptome abgeklungen sind.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind zu beachten:  

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis  

• Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis, auch mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.  
• Patienten mit Dyspnoe, Husten oder Fieber sollten sorgfältig überwacht werden.  
• Bei Verdacht auf ILD ist die Therapie zu unterbrechen; bei bestätigter ILD dauerhaft abzusetzen.  

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

• Venenthrombosen und Lungenembolien, teils tödlich, wurden beobachtet.  
• Prophylaxe mit einem direkten oralen Antikoagulans (DOAK) oder niedermolekularem Heparin (LMWH) wird empfohlen.  
• Bei klinisch instabilen VTE ist die Therapie zu unterbrechen.  
• Wiederholte VTE trotz Antikoagulation erfordern das Absetzen von Amivantamab; Lazertinib kann fortgeführt werden.  

Haut- und Nagelreaktionen

• Häufige Hautreaktionen sind Ausschlag, Juckreiz und trockene Haut.  
• Sonnenexposition sollte vermieden und Breitband-Sonnenschutzmittel verwendet werden.  
• Prophylaxe gegen Ausschlag (z.B. Doxycyclin) wird empfohlen.  
• Bei Grad-3-Reaktionen oder schlecht tolerierten Grad-2-Reaktionen sind Kortikosteroide, Antibiotika oder eine dermatologische Konsultation einzusetzen. Je nach Schweregrad kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.  

Augenerkrankungen

• Fälle von Keratitis wurden berichtet.  
• Bei verschlechternden Augensymptomen sollte ein Ophthalmologe konsultiert werden. Kontaktlinsen sind bis zur Abklärung nicht zu tragen.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere EGFR-Inhibitoren als Alternative in Frage:

• Gefitinib
• Erlotinib
• Afatinib
• Osimertinib
• Dacomitinib
• Olmutinib
• Dacomitinib
• Icotinib
• Aumolertinib