Leniolisib

Anwendung

Indikationen

Leniolisib (Joenja) wird angewendet zur Behandlung des aktivierten Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-Syndroms (APDS) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht ab 45 kg. Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung primärer Immundefekte hat.

Anwendungsart

Leniolisib ist in Form von Filmtabletten zu 70 mg erhältlich und wird zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen. Die Tabletten werden unabhängig von den Mahlzeiten im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerkleinert oder zerkaut werden. Bei Langzeitanwendung von Antazida ist das Antazidum zwei Stunden vor oder zwei Stunden nach Leniolisib einzunehmen.

Wirkmechanismus

Leniolisib hemmt selektiv die Phosphoinositid-3-Kinase δ (PI3Kδ), indem es deren aktive Bindungsstelle blockiert.

Beim APDS führen Gain-of-Function-Varianten der katalytischen Untereinheit p110δ (Gen PIK3CD; APDS1) oder Loss-of-Function-Varianten der regulatorischen Untereinheit p85α (Gen PIK3R1; APDS2) zu einer überaktiven PI3Kδ-Signalübertragung. Diese steigert die Bildung von Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PIP3) und der nachgeschalteten phosphorylierten Proteinkinase B (pAkt) und damit die Hyperaktivität des Akt/mTOR-Signalwegs.

Durch die Hemmung von PI3Kδ verringert Leniolisib die PIP3-Produktion, dämpft die nachgeschaltete Akt/mTOR-Hyperaktivität und normalisiert dadurch die gestörte Regulation der B- und T-Zellpopulationen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Leniolisib wird nach oraler Gabe schnell resorbiert; die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird im Median etwa eine Stunde nach der Einnahme erreicht.
• Die T_max ist dosisunabhängig und ändert sich bei wiederholter Gabe nicht.
• Eine fettreiche Mahlzeit verzögert die Resorption (T_max um etwa drei Stunden) und senkt die C_max um durchschnittlich 41 %, ohne das Ausmaß der Resorption (AUC) zu verändern; Leniolisib kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• Steady-State-Konzentrationen werden nach etwa zwei bis drei Tagen erreicht.

Verteilung

• Der Abfall der Plasmakonzentration verläuft biexponentiell, was auf eine verzögerte Verteilung in periphere Gewebe hinweist.
• Das mediane scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase liegt zwischen 33 und 57 l (moderat bis niedrig).
• Das In-vitro-Blut/Plasma-Verhältnis beträgt 0,643.

Metabolismus

• Leniolisib wird zu ca. 60 % in der Leber metabolisiert, überwiegend oxidativ (Hydroxylierung und Dealkylierung).
• Am oxidativen Metabolismus ist hauptsächlich CYP3A4 beteiligt (95,4 %), mit geringem Beitrag von CYP3A5 (3,5 %), CYP1A2 (0,7 %) und CYP2D6 (0,4 %).
• Eine Beteiligung von CYP1A1 am Metabolismus in extrahepatischen Geweben ist möglich.

Elimination

• Leniolisib wird überwiegend über die Fäzes ausgeschieden (67,0 %), zu ca. 25,5 % über den Urin.
• Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. zehn Stunden, die effektive Halbwertszeit etwa sieben Stunden.
• Bei zweimal täglicher Gabe reichert sich Leniolisib im Steady-State um etwa das 1,4-Fache an.

Besondere Hinweise

• Die Pharmakokinetik ist über den untersuchten Dosisbereich linear und bei gesunden Probanden und APDS-Patienten vergleichbar.
• Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 bis 89 ml/min) werden keine Dosisanpassungen empfohlen; diese Gruppe wurde nicht untersucht.
• Bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) wird die Anwendung nicht empfohlen; auch sie wurde nicht untersucht.
• Für Patienten ab 65 Jahren liegen keine Daten vor; eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• Im Steady-State führt die Gabe von 70 mg zweimal täglich zu einer zeitlich gemittelten Reduktion der pAkt-positiven B-Zellen um 80 %.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 70 mg Leniolisib zweimal täglich im Abstand von 12 Stunden, unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Versäumte Dosis

Wird eine Dosis um mehr als sechs Stunden versäumt, wird sie ausgelassen und die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt fortgesetzt. Erbricht der Patient innerhalb von einer Stunde nach der Einnahme, ist so bald wie möglich eine weitere Tablette einzunehmen; bei Erbrechen mehr als einer Stunde nach der Einnahme ist keine zusätzliche Dosis erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Für ältere Patienten sowie bei Nierenfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) wird die Anwendung nicht empfohlen. Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter zwölf Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 45 kg sind nicht erwiesen.

Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Ist deren Anwendung unumgänglich, wird Leniolisib zwei Tage vor Gabe des Inhibitors abgesetzt und sieben Tage nach dessen Absetzen wieder aufgenommen.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (32 %), Erbrechen (16 %), erhöhtes Gewicht (13 %) und Alopezie (11 %). Auf Grundlage von Labordaten kam es bei 33 % der Patienten zu einer Abnahme der Neutrophilenzahl.

Sehr häufig (≥1/10)

• Kopfschmerzen
• Erbrechen
• Alopezie
• Gewichtszunahme
• erniedrigte Neutrophilenzahl

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

• Dyspepsie
• atopische Dermatitis (einschließlich Ekzem)
• Ausschlag
• Ermüdung

Nicht bekannt

• Überempfindlichkeit (einschließlich Juckreiz, Hautrötung, Nesselsucht, Ausschlag, Atem- oder Schluckbeschwerden; nach Markteinführung berichtet)

Die Abnahme der Neutrophilenzahl war vorübergehend (500 bis 1.500 Zellen/μl); kein Patient erreichte Werte unter 500 Zellen/μl, und neutropeniebedingte Infektionen traten nicht auf. In einem Fall wurde eine als leniolisib-bedingt gewertete Grad-3-Neutropenie berichtet. Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren entsprachen Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen denen bei Erwachsenen.

Wechselwirkungen

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Voriconazol): Leniolisib wird überwiegend über CYP3A4 eliminiert; Itraconazol verdoppelte die Leniolisib-Exposition. Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.
• Starke und mittelstarke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): können die Leniolisib-Exposition und damit die Wirksamkeit verringern; die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.
• Starke BCRP-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Curcumin): Leniolisib ist ein BCRP-Substrat; eine Hemmung kann die Exposition erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.
• Substrate von OATP1B1, OATP1B3 und BCRP (z. B. Rosuvastatin, Pitavastatin, Letermovir): Leniolisib verdoppelte die Rosuvastatin-Exposition; die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.
• OAT3-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Methotrexat): Leniolisib hemmt OAT3 und kann deren Exposition erhöhen (Furosemid um das 1,4-Fache erhöht); die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden, andernfalls sind Überwachung und Dosisanpassung zu erwägen.
• UGT1A1-Substrate (z. B. Irinotecan): Leniolisib hemmt UGT1A1 in vitro; eine relevante klinische Wechselwirkung ist zwar nicht zu erwarten, die gleichzeitige Anwendung ist jedoch zu vermeiden.
• Antazida: Aufgrund der pH-abhängigen Löslichkeit von Leniolisib sind lokal wirkende Antazida zwei Stunden vor oder zwei Stunden nach Leniolisib einzunehmen.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Leniolisib erhöhte die Ethinylestradiol-Exposition um 30 %, ohne die Levonorgestrel-Exposition zu beeinflussen; eine verminderte Wirksamkeit kombinierter oraler Kontrazeptiva ist unwahrscheinlich.

Kontraindikationen

Leniolisib darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile angewendet werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Leniolisib bei Schwangeren vor; tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität einschließlich teratogener Effekte. Leniolisib wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden; vor Behandlungsbeginn ist der Schwangerschaftsstatus zu überprüfen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Leniolisib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; tierexperimentell wurde ein Übergang in die Milch nachgewiesen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Leniolisib unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Leniolisib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

• Immunbedingte unerwünschte Ereignisse: Unter anderen PI3Kδ-Inhibitoren zur Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen oder solider Tumoren traten schwerwiegende, mitunter tödliche immunbedingte Ereignisse auf (schwere Infektionen, schwere kutane Nebenwirkungen, Pneumonitis, schwere Diarrhö/Kolitis, Hepatotoxizität). Bei Patienten mit APDS wurden diese nicht mit Leniolisib in Verbindung gebracht; Leniolisib ist nicht zur Behandlung von Krebserkrankungen zugelassen.
  CYP3A4-Inhibitoren: Starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Leniolisib-Exposition und sind zu vermeiden; ist ihr Einsatz unumgänglich, wird Leniolisib zwei Tage vorher abgesetzt und sieben Tage nach Absetzen des Inhibitors wieder aufgenommen.
• CYP3A4-Induktoren: Starke und mittelstarke CYP3A4-Induktoren können die Wirksamkeit verringern und sind zu vermeiden.
• Reproduktionstoxizität: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis hochwirksam verhüten; vor Behandlungsbeginn ist der Schwangerschaftsstatus zu prüfen.
• Lactose: Das Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat; Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen es nicht einnehmen.
• Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen: Aufgrund der Seltenheit von APDS wurde Leniolisib unter „außergewöhnlichen Umständen" zugelassen; die Europäische Arzneimittel-Agentur bewertet neue Erkenntnisse jährlich.

Alternativen

Da für das APDS bislang keine weitere zielgerichtete Therapie zugelassen ist, kommen als Alternativen zu Leniolisib vor allem die etablierten, nicht ursächlich wirkenden Behandlungsansätze infrage:

• Immunglobulin-Ersatztherapie (IgG) zur Infektprophylaxe bei Antikörpermangel
• Sirolimus als mTOR-Inhibitor zur Kontrolle der Lymphoproliferation
• Glukokortikoide und weitere Immunsuppressiva zur Dämpfung der Immundysregulation
• Rituximab als B-Zell-depletierender Antikörper bei ausgeprägter Lymphoproliferation
• allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation als einziger potenziell kurativer Ansatz