Lenograstim

Anwendung

Lenograstim ist indiziert für Erwachsene, Heranwachsende und Kinder über zwei Jahren zur:

• Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die sich einer myeloablativen Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation unterziehen und ein erhöhtes Risiko andauernder schwerer Neutropenien aufweisen.
• Verkürzung der Dauer schwerwiegender Neutropenien und Reduktion der sich daraus ergebenden Komplikationen bei Patienten, die sich einer Behandlung mit einem üblichen, zytotoxischen Chemotherapieschema, das mit einer erheblichen Inzidenz an neutropenischem Fieber verknüpft ist, unterziehen.
• Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut, sowohl für Patienten als auch für gesunde Spender.

Anwendungsart

Lenograstim kann subkutan oder intravenös verabreicht werden. 
Für die Verabreichung sollten die spezifischen Anweisungen zur Zubereitung und besonderen Handhabung des Produkts gemäß den Fachinformationen beachtet werden.

Wirkmechanismus

Lenograstim ist ein Zytokin, das zur Gruppe der biologisch aktiven Proteine gehört, die die Differenzierung und das Wachstum von Zellen regulieren. Es wirkt als Stimulator der neutrophilen Vorläuferzellen, was zu einer Zunahme der neutrophilen Koloniebildungseinheiten (CFU-S und CFU-GM) im peripheren Blut führt. Innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung von Lenograstim kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Neutrophilenzahl im peripheren Blut, wobei der Anstieg dosisabhängig ist. Bei der empfohlenen Dosierung bewirkt die wiederholte Gabe eine verstärkte Neutrophilenantwort. Die durch Lenograstim produzierten Neutrophilen zeigen normale chemotaktische und phagozytäre Funktionen. Zudem hat Lenograstim ähnliche stimulierende Effekte auf menschliche Endothelzellen, wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die Pharmakokinetik von Lenograstim ist dosis- und zeitabhängig.
• Nach wiederholter Gabe, sowohl intravenös (i.v.) als auch subkutan (s.c.), sind die maximalen Serumkonzentrationen proportional zur applizierten Dosis. Die maximale Serumkonzentration wird unmittelbar nach Beendigung der Infusion oder Injektion erreicht.
• Die Bioverfügbarkeit von Lenograstim bei subkutaner Anwendung liegt bei etwa 30%.

Verteilung

• Das apparente Verteilungsvolumen von Lenograstim beträgt ungefähr 1 l/kg Körpergewicht.
• Die mittlere Verweildauer im Körper nach subkutaner Gabe beträgt etwa sieben Stunden.
• Nach wiederholter Gabe von Lenograstim tritt keine Kumulation des Wirkstoffs auf.

Metabolismus

• Es wird angenommen, dass Lenograstim zu Peptiden metabolisiert wird.

Elimination

• Nach subkutaner Anwendung beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Lenograstim im steady state etwa drei bis vier Stunden.
• Nach wiederholter intravenöser Infusion beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa eine bis eineinhalb Stunden.
• Während der wiederholten Gabe von Lenograstim steigt die Plasma-Clearance von etwa 50 ml/min auf bis zu 150 ml/min an.
• Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.
• Die maximalen Serumkonzentrationen bei wiederholter subkutaner Gabe betragen etwa 100 pg/ml/kg Körpergewicht.
• Es besteht eine positive Korrelation zwischen der verabreichten Dosis von Lenograstim und der Serumkonzentration sowie der Neutrophilenantwort.

Dosierung

• Die Therapie mit Lenograstim sollte nur in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum für Onkologie und Hämatologie erfolgen.
• Die Dosierung variiert je nach Indikation.

Allgemeine Dosierung

• Empfohlene Dosis: 19,2 Mio. I.E. (150 μg) pro m² Körperoberfläche täglich, therapeutisch äquivalent zu 0,64 Mio. I.E. (5 µg) pro kg Körpergewicht täglich.
• Darreichungsformen:
• Lenograstim 13 Millionen I.E./ml für Patienten mit einer Körperoberfläche von bis zu 0,7 m².
• Lenograstim 34 Millionen I.E./ml für Patienten mit einer Körperoberfläche von bis zu 1,8 m².
• Falls eine oder mehrere Dosen versäumt wurden, sollte der behandelnde Arzt kontaktiert werden.

Erwachsene

Periphere Stammzell- oder Knochenmarktransplantation

• Dosis: 19,2 Mio. I.E. (150 μg) pro m² Körperoberfläche täglich.
• Anwendungsart: Als 30-minütige intravenöse Infusion, verdünnt in isotoner Kochsalzlösung oder als subkutane Injektion.
• Behandlungsbeginn: Nicht innerhalb von 24 Stunden nach der Knochenmarkinfusion.
• Behandlungsdauer: Bis zur Stabilisierung der Neutrophilenzahlen, maximal jedoch 28 Tage. Bei etwa 50% der Patienten erholen sich die Neutrophilenwerte bis zum 14. Tag nach der Transplantation.

Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie

• Dosis: 19,2 Mio. I.E. (150 μg) pro m² Körperoberfläche täglich.
• Anwendungsart: Subkutane Injektion, beginnend am ersten Tag nach Beendigung der Chemotherapie.
• Behandlungsdauer: Bis zur Erholung der Neutrophilenzahlen, maximal 28 Tage. Auch bei einer Erhöhung der Neutrophilenwerte in den ersten zwei Tagen sollte die Behandlung fortgesetzt werden, da die Erholung beschleunigt wird.

Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut nach einer Chemotherapie

• Dosis: 19,2 Mio. I.E. (150 μg) pro m² Körperoberfläche täglich.
• Anwendungsart: Subkutane Injektion, beginnend ein bis fünf Tage nach Beendigung der Chemotherapie.
• Behandlungsdauer: Bis zur letzten Leukapherese.
• Leukapherese: Sollte nach Bestimmung der CD34+-Zellen im Blut oder bei Anstieg der Leukozytenzahl nach dem Nadir erfolgen. Meist ist eine Leukapherese ausreichend, um eine Minimalausbeute von ≥ 2,0x10^6 CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht zu erreichen.

Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut ohne Chemotherapie (alleinige Lenograstim-Therapie)

• Dosis: 1,28 Mio. I.E. (10 μg) pro kg Körpergewicht täglich.
• Anwendungsart: Subkutane Injektion für vier bis sechs Tage.
• Leukapherese: Sollte zwischen Tag fünf und sieben durchgeführt werden. Eine Leukapherese ist meist ausreichend, um die gewünschte Menge an Stammzellen zu mobilisieren.

Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut bei gesunden Spendern

• Dosis: 10 μg pro kg Körpergewicht täglich als subkutane Injektion für fünf bis sechs Tage.
• Ergebnis: Sammlung von ≥ 3x10^6 CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht bei 83% der Probanden mit einer Leukapherese und bei 97% mit zwei Leukapheresen.

Ältere Patienten

• In klinischen Studien wurden nur wenige Patienten bis 70 Jahre eingeschlossen.
• Spezielle Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten liegen nicht vor.

Pädiatrische Population

• Kinder über zwei Jahre und Jugendliche: Gleiche Dosierung wie für Erwachsene bei Verkürzung der Neutropeniedauer nach myeloablativer Therapie und Knochenmarktransplantation oder zytotoxischer Chemotherapie.
• Kinder unter zwei Jahren: Keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.
• Dosierungsmöglichkeiten: Lenograstim 13 Millionen I.E./ml für Kinder bis zu einer Körperoberfläche von 0,7 m²; Lenograstim 34 Millionen I.E./ml für größere Kinder bis zu 1,8 m².

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Lenograstim sind keine festen Auswirkungen bekannt. Das Absetzen des Medikaments führt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Tagen zu einem Rückgang der Neutrophilenanzahl um 50% und Normalwerte werden nach ein bis sieben Tagen erreicht. Bei Dosen bis zu 40 μg/kg Körpergewicht pro Tag wurden außer Schmerzen im Bewegungsapparat keine weiteren toxischen Effekte beobachtet.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen bis sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Lenograstim auftreten können, zählen:

• Leukocytose
• Thrombozytopenie
• Splenomegalie
• Kopfschmerzen
• Asthenie
• Abdominalschmerz
• Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (einschließlich Knochenschmerzen, 
  Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten)
• Schmerz (insbesondere bei hohen Leukozytenwerten ≥ 50×10⁹/l)
• Lokale Reaktionen an der Einstichstelle
• Erhöhung von LDH, ASAT/ALAT, alkalische Phosphatase (vorübergehender Anstieg, Verbesserung nach Absetzen von Lenograstim)

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Lenograstim zu beachten:

• Die Anwendung von Lenograstim sollte im Zeitraum von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nach einer zytotoxischen Chemotherapie vermieden werden, da die Zellen myeloischen Ursprungs empfindlich auf diese Behandlung reagieren.
• Mögliche Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind noch nicht ausreichend untersucht und müssen in klinischen Studien weiter erforscht werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Lenograstim ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen Lenograstim
• Patienten mit malignen myeloischen Erkrankungen, die keine neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie (AML) aufweisen
• Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie im Alter unter 55 Jahren
• Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit guter Zytogenetik, z.B. t(8;21), t(15;17) und inv (16)
• Dosissteigerung einer zytotoxischen Chemotherapie über allgemein akzeptierte Dosierungen und Dosierungsschemata hinaus, da das Arzneimittel die Myelotoxizität reduzieren kann, nicht aber die allgemeine Toxizität zytotoxischer Medikamente
• gleichzeitiger Anwendung mit zytotoxischer Chemotherapie

Schwangerschaft

Es gibt keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Lenograstim während der Schwangerschaft. Tierstudien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin, jedoch ist das potenzielle Risiko für Menschen nicht bekannt. Daher sollte Lenograstim während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist.

Stillzeit

Es ist unklar, ob Lenograstim in die Muttermilch übergeht, da entsprechende Untersuchungen in Tierstudien nicht durchgeführt wurden. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Lenograstim unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Es gibt keine Untersuchungen zu den Auswirkungen von Lenograstim auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Lenograstim sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Malignes Zellwachstum: Lenograstim kann das Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs fördern. Die Anwendung ist nicht geeignet bei Patienten mit Myelodysplasie, sekundärer akuter myeloischer Leukämie oder chronischer myeloischer Leukämie. Eine vorsichtige Verwendung ist bei prämalignen myeloischen Zuständen ratsam.
• Kinder mit ALL: Bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) wurde ein erhöhtes Risiko für eine sekundäre myeloische Leukämie oder ein myelodysplastisches Syndrom berichtet. Insbesondere bei Kindern mit einer guten Langzeitprognose sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• Leukozytose: Während der Behandlung mit Lenograstim sollten Leukozytenzahlen regelmäßig kontrolliert werden. Bei einem Wert über 50x10^9/l sollte die Therapie abgebrochen werden. Bei der Mobilisierung von Blutstammzellen ist die Behandlung bei einem Leukozytenwert über 70x10^9/l zu unterbrechen.
• Pulmonale Nebenwirkungen: In seltenen Fällen können pulmonale Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonie auftreten. Bei Symptomen wie Husten, Fieber oder Atemnot sollte Lenograstim abgesetzt und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
• Thrombozytenkontrolle bei Stammzell- oder Knochenmarktransplantation: Besondere Aufmerksamkeit gilt der Überwachung der Thrombozytenzahlen, da in Studien eine niedrigere Thrombozytenzahl bei Patienten, die mit Lenograstim behandelt wurden, festgestellt wurde.
• Konventionelle Chemotherapie: Die Behandlung mit Lenograstim sollte nicht 24 Stunden vor und bis 24 Stunden nach einer Chemotherapie erfolgen. Die Sicherheit in Kombination mit Arzneimitteln mit starker Knochenmarktoxizität ist nicht nachgewiesen.
• Hochdosischemotherapie: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenograstim bei intensivierter Chemotherapie sind nicht belegt. Es sollte nicht verwendet werden, um die Intervalle zwischen den Zyklen zu verkürzen oder die Dosis zu steigern.

Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut

• Die Wahl der Mobilisierungsmethode sollte an den Behandlungszielen des Patienten ausgerichtet werden. Nach Chemotherapie ist die Mobilisierung der Stammzellen ins periphere Blut häufig effektiver.
• Patienten mit früherer intensiver Strahlen- oder Chemotherapie können eine unzureichende Mobilisierung der Blutstammzellen zeigen, was die hämatologische Erholung beeinträchtigen kann.
• Die Stammzellausbeute sollte sorgfältig bewertet werden, wobei die Methode der Quantifizierung von CD34⁺-Zellen variiert. Eine Mindestmenge von ≥ 2,0x10⁶ CD34⁺-Zellen pro kg Körpergewicht wird empfohlen.

Gesunde Spender

• Die periphere Stammzelltransplantation bietet für gesunde Spender keinen direkten Nutzen und sollte nur gemäß lokalen Richtlinien durchgeführt werden.
• Spender über 60 Jahre und Kinder sollten aufgrund unzureichender Sicherheitsdaten nicht verwendet werden.
• Bei 24% der Spender wurde eine ausgeprägte Leukozytose und bei 42% eine Apherese-bedingte Thrombozytopenie beobachtet. Spender mit Thrombozytenwerten < 75x10⁹/l sollten keine Apherese durchlaufen.
• Nach Gabe von G-CSF wurden transiente zytogenetische Veränderungen beobachtet. Die Langzeitsicherheit der Spender wird fortlaufend beobachtet, und eine Nachverfolgung von mindestens zehn Jahren wird empfohlen.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Bei Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenograstim nicht belegt.
• Bei Patienten mit verminderter Zahl an Blutstammzellen aufgrund intensiver Vorbehandlung kann die Neutrophilen-Erholung beeinträchtigt sein.
• Splenomegalie und selten Milzrupturen wurden nach Verabreichung von G-CSF berichtet. Patienten sollten auf Schmerzen im linken Oberbauch oder in der Schulterspitze überwacht werden.
• Das Kapillarlecksyndrom wurde nach der Behandlung mit G-CSF beobachtet. Bei Auftreten der Symptome sollte Lenograstim abgesetzt und eine intensive Behandlung durchgeführt werden.
• Bei Patienten mit Sichelzellenanämie oder Sichelzellenanämiemerkmal besteht ein Risiko für eine Sichelzellkrise.
• Glomerulonephritis wurde berichtet und klang in der Regel nach Dosisreduktion oder Absetzen des Medikaments ab.
• Aortitis wurde berichtet und klang in den meisten Fällen nach Absetzen von G-CSF ab. Sie ist durch Fieber, Bauch- und Rückenschmerzen sowie erhöhte Entzündungswerte gekennzeichnet.

Alternativen

Alternativen zu Lenograstim sind andere G-CSF-Präparate wie Filgrastim oder Pegfilgrastim, die ähnliche Wirkmechanismen und Anwendungsgebiete aufweisen. Auch die Therapie mit blutbildenden Wachstumsfaktoren wie Sargramostim (GM-CSF) kann in bestimmten Situationen in Betracht gezogen werden. Die Wahl des geeigneten Präparats hängt von der individuellen Patientensituation und dem Anwendungszweck ab.