Linvoseltamab

Anwendung

Linvoseltamab-GCPT wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die bereits mindestens drei Vortherapien erhalten haben. Die Vortherapien müssen einen Proteasom-Inhibitor, einen Immunmodulator (IMiD) und einen Anti-CD38-Antikörper umfasst haben; zudem muss unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression aufgetreten sein.

Anwendungsart

Linvoseltamab-GCPT liegt als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor und wird ausschließlich intravenös verabreicht. Die Infusion erfolgt über eine geeignete Infusionsleitung unter Verwendung eines 0,2–5-µm-PES-Filters und darf nicht als Bolus oder intravenöse Schnellinjektion verabreicht werden.

Die Infusionsdauer ist abhängig von der Therapiesituation und kann bei guter Verträglichkeit nach den initialen längeren Infusionen schrittweise verkürzt werden.

Wirkmechanismus

Linvoseltamab ist ein humaner, IgG4-basierter bispezifischer Antikörper, der simultan an CD3 auf T-Zellen und an BCMA auf malignen Plasmazellen bindet und so die Bildung einer immunologischen Synapse zwischen T-Zelle und Myelomzelle vermittelt.

Durch diese räumliche Nähe wird eine T-Zell-Aktivierung mit nachfolgender Proliferation und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (u. a. IL-2, IL-6, IFN-γ) induziert. Dies führt zur Aktivierung zytotoxischer Effektormechanismen mit Perforin- und Granzyme-Freisetzung, die eine gerichtete Lyse der BCMA-exprimierenden Myelomzellen bewirken.

Die T-Zell-Aktivierung erfolgt MHC-unabhängig, da CD3 direkt über den Antikörper quervernetzt wird. Parallel kommt es zu einer Reduktion pathologischer Plasmazellen im Knochenmark sowie einer Beeinflussung des Tumormikromilieus durch Immunstimulation. 
Insgesamt lenkt Linvoseltamab die T-Zell-Effektorfunktion präzise gegen Myelomzellen und nutzt dabei die zentrale Rolle von BCMA in der Pathophysiologie des multiplen Myeloms aus.

Pharmakokinetik

Resorption

• intravenöse Applikation
• Konzentrationsverlauf abhängig vom Infusionsschema (wöchentlich, zweiwöchentlich, vierwöchentlich)
• C_max, C_trough und AUC_τ wurden für 200 mg i.v. anhand populationsbasierter Modelle bestimmt.

Verteilung

• Verteilungsvolumen (V_dss): circa 7,05 L (geringe Gewebeverteilung, typisch für IgG-Antikörper)
• Konsistentes Verteilungsmuster unabhängig von Alter, Geschlecht und Ethnie

Elimination

• Die Elimination erfolgt über einen linearen proteolytischen IgG-Katabolismus sowie über einen nichtlinearen, zielantigenvermittelten Abbau (Target-Mediated Drug Disposition)

Zeit bis zur Nicht-Nachweisbarkeit (LLOQ 0,078 mg/l) nach letzter 200-mg-Dosis:

• wöchentlich: ~ 20 Wochen
• alle 2 Wochen: ~ 19 Wochen
• alle 4 Wochen: ~ 16 Wochen

Dosierung

Die Step-up-Dosierung dient der Reduktion des Risikos eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS). Vor der nächsten Phase muss die vorherige vertragen worden sein.

Step-up-Phase (Einschleichen)

• Woche 1, Tag 1: 5 mg i.v.
• Woche 2, Tag 1: 25 mg i.v.
• Woche 3, Tag 1: 200 mg i.v. (erste volle Dosis)

Wöchentliche Behandlung

• Woche 4 bis 13: 200 mg i.v. einmal wöchentlich

Zweiwöchentliche Behandlung (Erhaltung)

• Ab Woche 14: 200 mg i.v. alle 2 Wochen (q2w)

Vierwöchentliche Behandlung bei gutem Ansprechen

• Ab Woche 24: 200 mg i.v. alle 4 Wochen (q4w), wenn mindestens ein VGPR erreicht wurde
• Wenn kein VGPR erreicht wird: weiterhin alle 2 Wochen

Vorbehandlung (immer vor Step-up-Dosen und frühen 200-mg-Dosen)

• Dexamethason i.v.
• Antihistaminikum
• Paracetamol
• Vorbehandlung notwendig zur Reduktion des CRS-/IRR-Risikos

Versäumte Dosen (vereinfachtes Schema)

• Letzte Dosis 5 mg, ≤ 14 Tage: nächste Dosis 25 mg
• Letzte Dosis 5 mg, > 14 Tage: Neustart bei 5 mg
• Letzte Dosis 25 mg, ≤ 14 Tage: nächste Dosis 200 mg
• Letzte Dosis 25 mg, > 14–28 Tage: zurück auf 25 mg
• Letzte Dosis 25 mg, > 28 Tage: Neustart bei 5 mg
• Letzte Dosis 200 mg, ≤ 49 Tage: nächste Dosis 200 mg
• Letzte Dosis 200 mg, > 49 Tage: Neustart bei 5 mg

Nebenwirkungen

Die häufigsten (≥ 10 %) Nebenwirkungen unter Linvoseltamab-GCPT sind:

• Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (52 %)
• Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (46 %)
• Neutropenie (43 %)
• Husten (42 %)
• Diarrhö (39 %)
• Anämie (38 %)
• Ermüdung/Fatigue (36 %)
• Pneumonie (32 %)
• Infektion der oberen Atemwege (30 %)
• Thrombozytopenie (20 %)
• Harnwegsinfektion (19 %)
• Ausschlag (19 %)
• Verstopfung (18 %)
• Nasenverstopfung (18 %)
• COVID-19 (17 %)
• Hypogammaglobulinämie (16 %)
• Verminderter Appetit (15 %)
• Hypophosphatämie (14 %)
• Schlaflosigkeit (13 %)
• Erhöhung des Serumkreatinins (12 %)
• Lymphopenie (12 %)
• Kopfschmerzen (23 %)
• Dyspnoe (23 %)
• Übelkeit (23 %)
• Erbrechen (20 %)
• Hyperurikämie (10 %)
• Schüttelfrost (10 %)
• Hypertonie (10 %)
• Gewichtsabnahme (10 %)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Linvoseltamab-GCPT zu beachten:

• CYP450-Unterdrückung: Eine vorübergehende Erhöhung von Zytokinen kann die CYP450-Enzymaktivität hemmen, wodurch der Abbau anderer Arzneimittel verlangsamt wird. 
• Erhöhtes Risiko während der Step-up-Phase: Das höchste Interaktionsrisiko besteht während der Step-up-Dosierung und der ersten vollen 200-mg-Dosis, da hier die stärksten Zytokinspitzen auftreten. 
• Überwachung bei empfindlichen CYP-Substraten: Bei Arzneimitteln, bei denen geringe Konzentrationsänderungen schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen können (z. B. Ciclosporin, Phenytoin, Sirolimus, Warfarin), sind engmaschige Kontrollen von Spiegeln und Toxizität notwendig. 
• Impfstoffe: Die Immunantwort auf Impfstoffe kann vermindert sein; Impfungen mit Lebendvirusimpfstoffen werden bis mindestens 4 Wochen vor oder nach Immunerholung von der Behandlung nicht empfohlen. 

Kontraindikationen

Linvoseltamab-GCPT darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Linvoseltamab-GCPT oder einen der sonstigen Bestandteile (z. B. Polysorbat 80) des Arzneimittels.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Patienten mit aktiven, klinisch relevanten Infektionen.

Schwangerschaft

Linvoseltamab-GCPT darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da die T-Zell-Aktivierung und Zytokinfreisetzung den Schwangerschaftsverlauf beeinträchtigen und fetale Schäden – insbesondere B-Zell- und Plasmazell-Lymphozytopenie – verursachen können.

Humanes IgG passiert die Plazenta, daher muss bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Therapiebeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt und während sowie 5 Monate nach der letzten Dosis zuverlässig verhütet werden.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Linvoseltamab in die Muttermilch übergeht, jedoch kann humanes IgG übertragen werden, weshalb ein Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling besteht. Das Stillen muss während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Linvoseltamab-GCPT kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigen, insbesondere aufgrund des Risikos für ein ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) mit Verwirrtheit oder Bewusstseinstrübung. Patienten sollen für mindestens 24 Stunden nach jeder Step-up-Dosis sowie beim Auftreten neuer neurologischer Symptome kein Fahrzeug führen und keine gefährlichen Maschinen bedienen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Linvoseltamab-GCPT zu beachten:

• CRS-Risiko: Linvoseltamab kann ein Zytokinfreisetzungssyndrom verursachen, daher sind Step-up-Dosierung, Prämedikation und engmaschige Überwachung vor allem in den ersten Wochen zwingend erforderlich. 
• Neurologische Toxizität/ICANS: Es besteht das Risiko für neurologische Symptome wie Verwirrtheit, Sprachstörungen oder Bewusstseinstrübung; Patienten müssen überwacht werden und dürfen bei Symptomen kein Fahrzeug führen.
• Infektionen: Schwere Infektionen, einschließlich Pneumonie, PML und viraler Reaktivierungen, können auftreten.
• Hypogammaglobulinämie: Die Immunglobulinspiegel können stark abfallen; regelmäßige Kontrollen und ggf. IVIG-Substitution sind erforderlich. 
• Hämatologische Toxizitäten: Neutropenie und febrile Neutropenie sind häufig und erfordern regelmäßige Blutbildkontrollen sowie gegebenenfalls Dosisanpassungen oder Behandlungsunterbrechungen. 
• Impfungen: Die Immunantwort auf Impfstoffe kann vermindert sein; Lebendimpfstoffe sollen vermieden werden und dürfen frühestens vier Wochen vor oder nach Immunerholung eingesetzt werden. 
• Aktive neurologische Vorerkrankungen: Bei Patienten mit Krampfanfällen in den letzten 12 Monaten ist besondere Vorsicht geboten, da neurologische Nebenwirkungen verstärkt auftreten können. 
• Aktive Schwangerschaft oder Stillzeit: Aufgrund des Wirkmechanismus besteht ein Risiko für fetale Schäden; Schwangerschaft und Stillen sind absolute Kontraindikationen. 
• Gleichzeitige Medikamente: Durch Zytokinanstieg kann die CYP450-Aktivität vorübergehend unterdrückt werden, wodurch Spiegel empfindlicher CYP-Substrate kritisch ansteigen können (z. B. Warfarin oder Ciclosporin). 
• Allergische Reaktionen: Das Präparat enthält Polysorbat 80, das Hypersensitivitätsreaktionen auslösen kann; Patienten sollten entsprechend überwacht werden. 

Alternativen

Hier sind Alternativen zu Linvoseltamab-GCPT, basierend auf Wirkstoffen mit ähnlichem Wirkprinzip in der Behandlung des rezidivierten/refraktären multiplen Myeloms:

• Teclistamab (BCMA × CD3 bispezifischer Antikörper)
• Elranatamab (BCMA × CD3 bispezifischer Antikörper)
• Talquetamab (GPRC5D × CD3 bispezifischer Antikörper)
• Ciltacabtagen autoleucel (Cilta-cel) – BCMA-CAR-T-Zelltherapie
• Idecabtagen vicleucel (Ide-cel) – BCMA-CAR-T-Zelltherapie

Alle aufgeführten Therapien sind T-Zell-aktivierende, zielgerichtete Immuntherapien, die entweder BCMA oder ein alternatives Myelom-Antigen (z. B. GPRC5D) adressieren und über eine gezielte T-Zell-vermittelte Zytotoxizität Myelomzellen eliminieren. Sie kommen typischerweise bei stark vortherapierten Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom zum Einsatz.