Lumacaftor

Anwendung

Lumacaftor wird in Kombination mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) eingesetzt. Die Fixkombination (Handelsname Orkambi^®) ist zugelassen für Patienten mit bestätigter Homozygotie für die F508del-Mutation im CFTR-Gen. Das Granulat ist indiziert bei Kindern ab einem Alter von 1 Jahr, die Tabletten ab einem Alter von 6 Jahren. Die Behandlung ist nur bei Vorliegen der entsprechenden Mutation wirksam.

Anwendungsart

Lumacaftor wird als Granulat oder Tablette zum Einnehmen verabreicht. Das Granulat wird mit einer kleinen Menge altersgerechter Speise oder Flüssigkeit bei Raumtemperatur vermischt und innerhalb einer Stunde verzehrt. Tabletten sind unzerkaut mit fetthaltiger Nahrung einzunehmen.

Wirkmechanismus

Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen. Die F508del-Mutation führt zu einer fehlerhaften Verarbeitung und einem gestörten Transport des Proteins, wodurch nur geringe Mengen funktionsfähigen CFTRs die Zelloberfläche erreichen. Lumacaftor wirkt als CFTR-Korrektor, verbessert die zelluläre Verarbeitung und erhöht die Menge an F508del-CFTR an der Zelloberfläche. Ivacaftor, ein CFTR-Potentiator, steigert die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals und fördert so den Chloridtransport. Die Kombination beider Substanzen erhöht sowohl die Menge als auch die Funktion von F508del-CFTR.

Pharmakokinetik

Resorption

• Lumacaftor wird nach oraler Gabe resorbiert, wobei die Exposition dosisabhängig ansteigt.
• Die Bioverfügbarkeit steigt bei Einnahme mit einer fetthaltigen Mahlzeit um etwa das 2-Fache.
• Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird etwa 4 Stunden nach Einnahme erreicht.
• Der Steady-State wird nach etwa 7 Tagen erreicht; der Akkumulationsquotient beträgt ca. 1,9.
• Die AUC ist bei CF-Patienten etwa halb so hoch wie bei gesunden Probanden.

Verteilung

• Lumacaftor ist zu etwa 99 % an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.
• Das scheinbare Verteilungsvolumen bei CF-Patienten beträgt etwa 56,8 l (Zentrales Kompartiment: 23,5 l, Peripheres Kompartiment: 33,3 l.
• In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Lumacaftor ein Substrat des BCRP-Transportproteins ist.

Metabolismus

• Lumacaftor wird nur in geringem Maße metabolisiert, vorwiegend über Oxidation und Glucuronidierung.
• Im Unterschied zu Ivacaftor ist der Anteil unverändert ausgeschiedener Substanz bei Lumacaftor hoch.

Elimination

• Etwa 51 % der oral aufgenommenen Lumacaftor-Dosis werden unverändert fäkal ausgeschieden.
• Die renale Elimination von unverändertem Lumacaftor ist vernachlässigbar.
• Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 26 Stunden.
• Die scheinbare orale Clearance (CL/F) beträgt bei CF-Patienten etwa 2,38 l/h (Variationskoeffizient 29,4 %).

Zusatzhinweis zur Kombination mit Ivacaftor

• Lumacaftor induziert CYP3A und reduziert dadurch die Exposition gegenüber Ivacaftor bei wiederholter Gabe.
• Dies führt zu einer niedrigeren Ivacaftor-Konzentration im Steady-State im Vergleich zum ersten Behandlungstag.
• Daher ist eine Einnahme mit fettreicher Nahrung essenziell, um die Bioverfügbarkeit beider Wirkstoffe zu optimieren.

Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach Alter und Körpergewicht. Zusätzlich sind Anpassungen bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren oder bei eingeschränkter Leberfunktion erforderlich.

Standarddosierung

Alter 1 bis <2 Jahre:

• 7 bis <9 kg: 75 mg Lumacaftor / 94 mg Ivacaftor → 1 Beutel Granulat alle 12 Stunden
• 9 bis <14 kg: 100 mg / 125 mg → 1 Beutel Granulat alle 12 Stunden
• ≥14 kg: 150 mg / 188 mg → 1 Beutel Granulat alle 12 Stunden

Alter 2 bis 5 Jahre:

• <14 kg: 100 mg / 125 mg → 1 Beutel Granulat alle 12 Stunden
• ≥14 kg: 150 mg / 188 mg → 1 Beutel Granulat alle 12 Stunden

Alter 6 bis <12 Jahre:

• Lumacaftor 100 mg / Ivacaftor 125 mg: 2 Tabletten morgens + 2 Tabletten abends

Ab 12 Jahren:

• Lumacaftor 200 mg / Ivacaftor 125 mg: 2 Tabletten morgens + 2 Tabletten abends

Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren

• Beginnt eine Therapie mit starken CYP3A-Inhibitoren bei einem Patienten unter laufender Therapie, ist keine Dosisanpassung nötig.
• Wird die Behandlung bei Patienten mit starker CYP3A-Inhibition neu begonnen oder nach mehr als einer Woche Unterbrechung wieder aufgenommen, ist die Dosis in der ersten Woche entsprechend zu reduzieren:
• Einleitungsphase (Woche 1) bei Kindern von 1 bis 5 Jahren: An Tag 1, 3, 5 und 7, ein Beutel der alters- und gewichtsgerechten Stärke nur einmal täglich (s. oben).
• Einleitungsphase (Woche 1) ab einem Alter von 6 Jahren: 1 Beutel pro Tag der entsprechenden Stärke (s. oben).
• Ab Woche 2 erfolgt die Weiterbehandlung mit der regulären Tagesdosis (s. oben).

Vergessene Dosis

• <6 Stunden vergangen: Die Dosis kann nachträglich eingenommen werden, ebenfalls mit fetthaltiger Mahlzeit.
• 6 Stunden vergangen: Die Dosis sollte ausgelassen werden. Die nächste Einnahme erfolgt zum regulären Zeitpunkt.
• Keine Doppelgabe, um ausgelassene Dosen zu kompensieren.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion

• Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
• Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten; klinische Erfahrungen sind begrenzt.

Leberfunktion

Leichte Einschränkung (Child-Pugh A):

• Keine Dosisanpassung erforderlich.

Mäßige Einschränkung (Child-Pugh B):

• Alter 1 bis 5 Jahre: entsprechend Alter und Gewicht (s. oben) 1 Beutel Granulat pro Tag morgens und jeden zweiten Tag 1 Beutel Granulat abends
• 6 bis <12 Jahre: Lumacaftor 100 mg / Ivacaftor 125 mg: 2 Tabletten morgens + 1 Tablette abends
• Ab 12 Jahren: Lumacaftor 200 mg / Ivacaftor 125 mg: 2 Tabletten morgens + 1 Tablette abends

Schwere Einschränkung (Child-Pugh C):

• Alter 1 bis 5 Jahre: Dosis entsprechend Alter und Gewicht (s. oben) 1 Beutel Granulat pro Tag morgens. Abends keine Dosis
• Alter ab 6 Jahren: Dosis entsprechend dem Alter (s. oben) 1 Tablette morgens oder seltener + 1 Tablette abends oder seltener. Die genaue Frequenz muss individuell je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit durch den Arzt angepasst werden.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Lumacaftor und Ivacaftor auftreten können, zählen:

• Nasopharyngitis
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Verstopfte Nase
• Dyspnoe
• produktiver Husten
• Abdominalschmerzen
• Oberbauchschmerzen
• Diarrhoe
• Übelkeit
• Bakteriennachweis im Sputum

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und beeinflusst dadurch den Abbau zahlreicher Arzneistoffe. In Kombination mit Ivacaftor, einem schwachen CYP3A-Inhibitor, kommt es zu einem Nettoeffekt in Richtung CYP3A-Induktion.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor

Starke CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol erhöhen die Ivacaftor-Exposition deutlich (bis zum 4,3-Fachen), beeinflussen jedoch Lumacaftor nicht wesentlich. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn CYP3A-Inhibitoren zu einer bestehenden Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie hinzukommen. Wird Lumacaftor/Ivacaftor hingegen bei bestehender Einnahme von CYP3A-Inhibitoren neu begonnen oder nach Therapiepause wieder aufgenommen, sollte die Einleitungsdosis in der ersten Woche reduziert werden.

Einfluss von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel

Lumacaftor kann als starker CYP3A-Induktor die Wirksamkeit zahlreicher CYP3A-Substrate, etwa hormoneller Kontrazeptiva, Immunsuppressiva oder Antimykotika. Die Kombination mit anderen CYP3A-Induktoren wie Rifampicin wird nicht empfohlen, da sie die Ivacaftor-Konzentration deutlich senkt.

Potenzieller Einfluss auf andere Cytochromenzyme

• CYP2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 können durch Lumacaftor induziert, teilweise aber auch gehemmt werden.
• Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Dadurch können Arzneimittel, die über diese Enzyme metabolisiert werden, in ihrer Konzentration verändert sein (z. B. Antiepileptika, Antikoagulanzien).

Transporterinteraktionen

Lumacaftor und Ivacaftor beeinflussen verschiedene Transportproteine. Lumacaftor kann die Transporter P-gp, OAT1/3 und BCRP hemmen oder induzieren. Dadurch kann es z. B. bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder Methotrexat zu veränderten Arzneistoffspiegeln kommen.

Weitere Hinweise

• Lumacaftor ist selbst Substrat des BCRP. Hemmung dieses Transporters kann die Lumacaftor-Konzentration erhöhen.
• Es gibt Berichte über falsch positive Urintests auf THC unter der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor. Im Zweifelsfall sollte eine alternative Testmethode zur Bestätigung verwendet werden.

Die vollständigen Angaben zu Dosierungsempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Lumacaftor ist generell kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor in der Schwangerschaft vor. Tierdaten zeigten keine Entwicklungstoxizität. Aus Vorsicht sollte die Anwendung vermieden werden, sofern sie medizinisch nicht zwingend erforderlich ist.

Stillzeit

Ob Lumacaftor oder Ivacaftor in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Tierdaten zeigen einen Übertritt in die Muttermilch. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung für Stillen oder Therapie sollte individuell abgewogen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Ob Lumacaftor oder Ivacaftor in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Tierdaten zeigen einen Übertritt in die Muttermilch. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung für Stillen oder Therapie sollte individuell abgewogen werden.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Lumacaftor sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Genotyp-spezifische Wirksamkeit

Lumacaftor/Ivacaftor ist nur bei Patienten wirksam, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind. Bei Patienten mit anderen Mutationen – z. B. Gating-Mutationen (Klasse III) oder mit Kombinationen, die zu fehlender CFTR-Produktion führen, sollte die Anwendung unterbleiben.

Atemwegskomplikationen

Zu Beginn der Behandlung können vermehrt Atemwegssymptome wie Dyspnoe, Bronchospasmus oder Brustbeschwerden auftreten. Besonders gefährdet sind Patienten mit schwerer Lungenfunktionseinschränkung (FEV1 <40 %). Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen. Die Therapie sollte nicht während einer akuten pulmonalen Exazerbation begonnen werden.

Blutdruckerhöhung

Unter der Behandlung kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen. Regelmäßige Blutdruckkontrollen sind angezeigt.

Lebererkrankungen und Leberwerte

Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, insbesondere Zirrhose mit portaler Hypertension, wurden Fälle von Leberdekompensation bis hin zum Leberversagen beobachtet. Transaminasenanstiege (AST, ALT) mit oder ohne Bilirubinanstieg wurden insbesondere bei Kindern beobachtet. Leberwerte sollten vor Beginn, im ersten Jahr vierteljährlich und danach jährlich kontrolliert werden. Bei starken Abweichungen Therapie pausieren.

Wechselwirkungen

CYP3A-Substrate können in ihrer Wirkung abgeschwächt werden. Hormonelle Kontrazeptiva gelten als unzuverlässig. Keine Kombination mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurden Fälle nicht-kongenitaler Katarakte berichtet. Vor Therapiebeginn und regelmäßig während der Behandlung sollten augenärztliche Kontrollen erfolgen.

Organtransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten nach Organtransplantation ist nicht belegt. Eine Anwendung wird nicht empfohlen.

Alternativen

Folgende CFTR-Modulatoren stellen abhängig von Mutationsstatus und Verträglichkeit eine Alternative zur Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei zystischer Fibrose dar:

• Ivacaftor Monotherapie
• Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor
• Tezacaftor/Ivacaftor
• Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Kaftrio)

Wirkstoff-Informationen

Molare Masse: 452.41 g·mol^-1