Maribavir

Anwendung

Maribavir wird zur Behandlung von Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen und -Erkrankungen eingesetzt, die nicht auf eine oder mehrere vorherige Therapien ansprechen, einschließlich Behandlungen mit Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet. Es ist für erwachsene Patienten vorgesehen, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder einer Organtransplantation unterzogen haben.

Wirkmechanismus

Maribavir wirkt als antivirales Medikament durch die Hemmung der CMV-UL97-Proteinkinase, einem entscheidenden Enzym für die Replikation des Cytomegalievirus (CMV). Die UL97-Kinase phosphoryliert normalerweise verschiedene Substrate, darunter antivirale Nukleosid-Analoga und virale Proteine, die für die DNA-Replikation des Virus notwendig sind. Durch die Hemmung der UL97-Kinase verhindert Maribavir die Aktivierung dieser Substrate, wodurch die virale DNA-Synthese unterbrochen wird. Zusätzlich stört Maribavir die Kapsid-Phosphoproteine, die für den Transport und die Verpackung des viralen Genoms unerlässlich sind. Diese kombinierte Wirkung führt zu einer Reduktion der Viruslast im Körper. Maribavir zeigt damit eine hohe Wirksamkeit gegen CMV-Stämme, die gegenüber anderen antiviralen Medikamenten resistent sind.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg Maribavir zweimal täglich, d. h. eine Tagesdosis von 800 mg für 8 Wochen. Je nach klinischer Situation kann eine Individualisierung der Behandlungsdauer erforderlich sein.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Maribavir umfassen:

• Geschmacksstörung
• Übelkeit
• Diarrhö
• Erbrechen
• Ermüdung

Wechselwirkungen

Maribavir wird hauptsächlich hepatisch metabolisiert, insbesondere über CYP3A4 (70–85%) und CYP1A2 (15–30%). Aus diesem Grund können Inhibitoren von CYP3A zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Maribavir führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Darüber hinaus ist Maribavir ein Substrat von P-Glykoprotein und Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGTs).

Gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A-Induktoren

Als Substrat von CYP3A4 und CYP1A2 erhöhte das Antimykotikum Ketoconazol die AUC von Maribavir um 54%, von Voriconazol wird der Wirkstoff hingegen nicht beeinflusst und es ist unwahrscheinlich, dass Posaconazol, Isavuconazol oder Itraconazol zu Wechselwirkungen führen.

CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz und Johanniskraut sind in der Lage die Maribavir-Plasmakonzentration signifikant zu verringern.

Immunsuppressiva

Als schwacher Inhibitor des P-Glykoproteins zeigte eine randomisierte, doppelblinde PK-Studie an Nierentransplantatempfängern, dass Maribavir die Tacrolimus-AUC um 51% erhöhte, was zu einem signifikanten Anstieg sowohl der Spitzen- als auch der Talspiegel führte.

Die Überwachung der Konzentrationen von Tacrolimus sowie Ciclosporin, Sirolimus oder Everolimus ist während der Behandlung mit Maribavir und nach dem Absetzen essenziell, um supra- und subtherapeutische Konzentrationen zu vermeiden.

Kontraindizierte Kombinationen

Eine gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit Valganciclovir/Ganciclovir ist kontraindiziert.

Maribavir kann die antivirale Wirkung von Ganciclovir und Valganciclovir antagonisieren, indem es die vom humanen CMV durch das Gen UL97 exprimierte Serin-/Threoninkinase inhibiert, die für die Aktivierung/Phosphorylierung von Ganciclovir und Valganciclovir erforderlich ist.

Kontraindikationen

Maribavir darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile und bei Anwendung von Ganciclovir oder Valganciclovir.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Maribavir zu beachten:

• Virologisches Versagen und Rückfälle: Während und nach der Behandlung mit Maribavir kann es zu virologischem Versagen und Rückfällen kommen, oft innerhalb von 4-8 Wochen. Maribavir-Resistenz kann zu Kreuzresistenz gegenüber Ganciclovir und Valganciclovir führen. Überwachung der CMV-DNA-Konzentration und Untersuchung auf Resistenzmutationen bei Therapieversagen sind notwendig.
• CMV-Erkrankung mit ZNS-Beteiligung: Es gibt keine Studien zu Maribavir bei CMV-Infektionen des Zentralnervensystems. Aufgrund der niedrigen ZNS-Penetration von Maribavir wird keine Wirksamkeit bei ZNS-Infektionen erwartet.
• Gleichzeitige Anwendung mit Immunsuppressiva: Maribavir kann die Konzentration von Immunsuppressiva erhöhen. Enge Überwachung der Plasmakonzentration und Anpassung der Dosierung sind erforderlich.

Alternativen

Alternativen von Maribavir umfassen:

Ganciclovir und Valganciclovir:

Diese Medikamente sind oft die erste Wahl zur Behandlung von CMV-Infektionen. Sie wirken, indem sie die virale DNA-Polymerase hemmen, was die Vermehrung des Virus stoppt. Allerdings können sie bei langfristiger Anwendung myelosuppressiv wirken, was zu einer Unterdrückung der Knochenmarkfunktion führt.

Foscarnet:

Foscarnet ist ein Pyrophosphatanalogon, das die virale DNA-Polymerase direkt hemmt. Es wird oft verwendet, wenn CMV-Stämme resistent gegen Ganciclovir sind. Eine bedeutende Nebenwirkung ist jedoch die Nephrotoxizität, weshalb die Nierenfunktion eng überwacht werden muss.

Cidofovir:

Cidofovir hemmt ebenfalls die virale DNA-Polymerase und wird bei resistenten CMV-Infektionen eingesetzt. Auch hier ist die Nephrotoxizität eine wichtige Nebenwirkung, die eine gleichzeitige Gabe von Probenecid und Hydratation erforderlich macht, um die Nierentoxizität zu reduzieren.

Letermovir:

Letermovir ist ein neu zugelassener CMV-Inhibitor, der spezifisch das virale Terminase-Komplexprotein UL56 hemmt, welches für die Virusreplikation wichtig ist. Es hat ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und wird zunehmend zur Prophylaxe bei CMV eingesetzt, insbesondere bei Patienten nach Stammzelltransplantationen.